癌症藥物成癮由ERK2依賴型表型轉換介導

大家好！今天和大家分享一篇發表在Nature上的文章，「Cancer drug addiction is relayed by an ERK2-dependent phenotype switch」，本文的通訊作者是來自Netherlands Cancer Institute (NKI)的Daniel S. Peeper，他的研究內容主要是藉助基於功能的基因組篩選更好地了解癌症的機制與原理。

在培養的細胞，動物模型以及病人中可以觀察到增加的腫瘤依賴於其獲得抗性的治療藥物的可能性，這在癌症治療中具有潛在的應用價值。首先，作者對這種成癮性的基礎機制進行了研究，他們在黑色素瘤細胞上進行了無偏差的CRISPR-Cas9敲除篩選，其對抗絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶BRAF的抑制作用都是抗性的並成癮的，以便功能性地開採其「成癮基因」的基因組。在本篇文章中，作者描述了包含ERK2激酶和JUNB和FRA1轉錄因子的信號傳導途徑，其破壞使上癮的腫瘤細胞在治療停止時存活，這發生在培養的細胞和小鼠中，並且與獲得的耐葯機制無關。在黑素瘤和肺癌細胞中，藥物戒斷誘導的死亡之前是一種特異性的ERK2依賴型表型轉換，以及轉錄重編程，讓人聯想到上皮-間質轉化。在黑素瘤細胞中，這種重新編程引起了與小鼠相關的轉錄因子（MITF）的停止，這是一種血統存活癌蛋白；恢復這種蛋白質逆轉表型切換，並防止與藥物成癮相關的致死性。在用BRAF抑製劑治療的黑素瘤患者中，治療停止之後是與表型轉換相關的受體酪氨酸激酶AXL的表達增加。藥物停葯通過進一步抑制MITF及其前病毒靶標與黑素瘤化療劑達卡巴嗪協同作用，B細胞淋巴瘤2（BCL-2），並通過在癌細胞中誘導DNA損傷。

總之，作者的研究結果揭示了在癌細胞中支持藥物成癮的途徑，這可能有助於指導使用交替治療策略來增強耐藥性癌症的臨床治療。

引用：

DOI：10.1038/nature24037

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