心梗和腦梗怕不怕？如果有了這種蛋白，推一針，齊活！

最新 10-09

作者：雲銷雨霽

編輯：明天

心腦血管疾病以42%的比例高居中國居民疾病死亡原因的首位，這是2016年《中國心血管病報告》的統計結果[1]。從前，這些嚴重的心腦血管疾病往往只會困擾老年人。然而，現代不健康的生活方式，讓這些疾病越來越多地出現在了年輕人身上。

心腦血管疾病的發生和血脂含量有很大關係。血脂在血管內沉積，形成斑塊，導致動脈硬化、血管狹窄，造成器官缺血，引起血壓升高[2-3]。長時間的高血壓，會加重心臟負擔。隨著全身動脈硬化的發展愈發嚴重，最終就可能會導致心肌梗塞、腦卒中等嚴重的心腦血管疾病[2]。

儘管現在有各種手術和藥物可以緩解癥狀，但是像心肌梗死、腦梗死這些嚴重心腦血管疾病的預後依然差強人意——缺血會造成心肌、神經元壞死，一旦出現大面積心肌、腦組織壞死，損傷便難以修復，也會嚴重降低患者的生活質量。探索更好的治療手段迫在眉睫。

動脈粥樣硬化的病程。隨著脂類（血管中黃色物質）逐步在血管中沉積，血管內皮細胞一步步受損，功能漸趨異常。圖片來源：Wikimedia.org 翻譯：雲銷雨霽

儘管生活方式對心腦血管疾病有很大的影響，但是人與人之見也存在個體差異。同樣的生活方式，有的人年紀輕輕就會出現血管病變，而有的人卻能一直保持健康。這個差異和血液中的脂蛋白濃度有很大關係。脂蛋白是一種血液中的蛋白複合體，由多種蛋白質和脂類結合而成，主要負責運輸脂類。這些脂蛋白根據密度大小，可以分為高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）。低密度脂蛋白會顯著增加脂類在血管沉積的風險，高密度脂蛋白則相反[4]。高密度脂蛋白的含量越高，心腦血管疾病的風險越低；高密度脂蛋白多的人，更不容易出現心腦血管疾病，而且即使出現了心腦血管疾病，預後也更好。

因此，增加人體血液中高密度脂蛋白的濃度，似乎是一條預防和治療心腦血管疾病的可行途徑。臨床上，雖然可以通過一些藥物提升人體血液中高密度脂蛋白的濃度，但是，高密度脂蛋白是一個成分十分複雜的蛋白複合體，含有大量活性成分，能夠影響人體的免疫、血管環境、代謝等諸多方面。研究表明，通過藥物提升高密度脂蛋白的濃度並不能改善心腦血管疾病的治療。

那麼，從高密度脂蛋白中直接分離出治療心腦血管疾病的有效成分，是否可行呢？哈佛醫學院的Timothy Hla研究組正是這樣想的。他們發現，高密度脂蛋白改善心腦血管疾病的關鍵，是這些脂蛋白上攜帶的磷酸鞘氨醇（S1P）。高密度脂蛋白將S1P投送到血管內皮細胞，激活血管內皮細胞的自我保護機制。這些保護機制能夠修復血管內皮的隔離屏障功能，減少脂類沉積，抑制炎症反應，遏制動脈硬化的進一步發展。此外，S1P還可以減少缺血組織的壞死，改善心腦血管疾病的預後。似乎，治療心腦血管疾病需要的就是一個比高密度脂蛋白本身更加出色的S1P載體，攜帶S1P發揮各種功能。

磷酸鞘氨醇（S1P）分子結構。圖片來源：Wikimedia.org

自然雖好，重組更佳

在高密度脂蛋白中，負責運送S1P的成分是一個被稱為ApoM的蛋白。不過這個蛋白不太穩定，不適合開發成藥物。想增強一個蛋白的穩定性，最常用的方法就是構造嵌合蛋白——把一個不太穩定的蛋白和另一個十分穩定的蛋白融合在一起，提升嵌合蛋白的整體穩定性。Hla研究組把ApoM的一個片段與免疫球蛋白的一個片段融合在一起，得到了一個既可以攜帶S1P，又非常穩定的重組嵌合蛋白。

ApoM蛋白（部分）模型。紫色的ApoM蛋白包裹了灰色球棍模型的S1P分子。在體內，ApoM蛋白就是這樣攜帶運輸S1P分子的。圖片來源：參考文獻[5]

這個重組蛋白真的可以治療心腦血管疾病嗎？研究人員在小鼠上進行了測試。實驗中，研究人員先用一種叫做血管緊張素的激素，大幅升高小鼠的血壓，隨後，再給小鼠注射重組ApoM蛋白進行治療。

重組ApoM蛋白顯著降低了高血壓小鼠的血壓 --。所有的小鼠都被注射了血管緊張素，因而血壓明顯偏高。黑色線是未經治療的對照組小鼠，藍色線是注射了沒有活性的ApoM蛋白的小鼠，這兩組小鼠的血壓都一直維持在很高的水平。紅色線是經過重組ApoM蛋白治療的小鼠，血壓長時間穩定在了較低水平。圖片來源：參考文獻[5]

研究人員發現，注射了重組ApoM蛋白的高血壓小鼠，血壓顯著下降，並且一次注射能夠保證血壓連續6天維持在較低水平。而不管是對照組小鼠，還是注射了沒有活性的ApoM蛋白的小鼠，血壓都一直維持在較高的位置。

更神奇的是，重組ApoM蛋白不僅能夠降低血壓，而且能夠改善心肌梗死、腦梗死等嚴重心腦血管疾病的恢復治療。梗死就是因為血管狹窄、阻塞，導致器官嚴重缺血壞死。在人體中，動脈硬化引起高血壓後，如果血管情況進一步惡化，血管會愈發狹窄，最終甚至會由於形成血栓而堵塞，從而導致一些重要器官缺血而梗死。

在臨床上，後果最為嚴重的梗死是心肌梗死與腦梗死。研究人員通過手術，堵塞小鼠身體中兩條給心臟和大腦供血的關鍵動脈，堵塞45分鐘到1小時後再恢復血流，人為製造心梗死和腦梗死。在手術引發的梗死之後，實驗人員再給小鼠注射重組ApoM蛋白進行搶救。等小鼠恢復1天後，解剖小鼠的心臟與腦，觀察細胞的壞死情況。

重組ApoM蛋白改善心腦缺血事件的預後--。研究人員將缺血後的小鼠心臟和腦切片，隨後使用紅色染料標記存活的細胞，壞死的細胞沒有染色而呈蒼白色。可以看到，未治療的小鼠（左邊，PBS）與經過沒有活性的突變ApoM處理的小鼠（中間，ApoM-Fc-TM），切片中都出現了大片的白色壞死組織；而經過重組ApoM治療的小鼠（右邊，ApoM-Fc），心肌和腦切片中的白色壞死區域都大幅減少，說明重組ApoM減少了缺血造成的組織壞死。圖片來源：參考文獻[5]

研究人員發現，無論是心臟還是大腦，經過重組ApoM蛋白處理的小鼠，都有更多的組織存活下來（在切片中被染為紅色），而對照處理的小鼠，則出現了大片白色的壞死組織。重組ApoM蛋白起到了類似高密度脂蛋白的保護作用。在臨床上，很多病人對心腦血管疾病疏於防範，醫生接診時大多已經出現心肌梗死、腦卒中等等嚴重的器官缺血，如果能夠通過重組ApoM蛋白緩解這些病人的組織壞死，就可以儘可能地恢復病人的心腦功能，這對改善這些病人的預後意義重大。

如果這個重組蛋白投入臨床，我們或許就可以少一分對心腦血管疾病的擔憂。不過，根據美國食品及藥物管理局的一貫脾氣，想在臨床上應用這批蛋白，恐怕要等到猴年馬月，而最終價格也不免會是天價。對當下的我們來說，心腦血管疾病還是要以預防為主，健康飲食、跑步擼鐵大概是最經濟實惠的選擇。