第8期熱點論壇乙型肝炎病毒的宿主-病毒相互作用

乙型肝炎病毒的宿主-病毒相互作用

喻一奇張文宏

作者單位：200040上海復旦大學附屬華山醫院感染科

乙型肝炎病毒（HBV）屬於嗜肝病毒，目前對其生物學特性及其所誘導的免疫應答反應的了解主要來自於外周血中的HBV，而非肝內病毒的研究。肝臟的細胞組成和外周血完全不同，且HBV僅在肝內複製，因此肝組織應該是研究HBV和宿主相互作用的最重要部位。

HBV感染期間的宿主-病毒相互作用多年來一直是充滿爭議的話題，細胞培養系和動物模型的研究結果各異。Lebosse等[1]對未治療的慢性乙型肝炎患者的肝組織學標本進行分析，首次為肝內固有免疫應答途徑的宿主基因表達及其與HBV標誌物的相關性提供了綜合性數據。多年前Chisari團隊的一項開創性研究發現感染HBV的黑猩猩在感染早期，肝內並未發現基因表達的變化，提示受感染肝細胞不能識別HBV。相反，HBV可同時在肝內和體外肝細胞系中誘導受感染的土撥鼠的干擾素刺激基因（ISG）表達增加。近期的一項全基因組關聯（GWAS）研究同樣強調固有免疫和III型干擾素在慢性HBV感染中的重要性[2]。HBV感染與HCV不同，目前普遍認為HCV可以誘導強效的固有免疫應答。

由於採集患者肝組織標本存在一定的困難，因此大部分病毒翻譯水平的研究主要分析患者外周血中的病毒應答反應，在一定程度上限制了HBV免疫發病機制的研究進展。慢性HBV感染的自然史也是一個因素，根據病毒複製情況，病毒抗原表達和ALT水平具有不同的臨床分期。自然史的分期定義中血清和肝內HBV DNA的波動水平，肝內HBeAg、HBsAg、ALT、前基因組RNA（pgRNA）和共價閉合環狀DNA（cccDNA）的差異可能影響慢性HBV感染的固有免疫應答。事實上，我們近期發現不同臨床分期的患者外周血中ISG的表達水平不同，提示病毒對血白細胞存在直接或間接的調節作用[3]。Lebosse等[1]的研究還進一步探討了在主要的固有免疫應答途徑中肝內宿主基因表達和與之相關的HBV標誌物的表達。研究對來自法國和義大利兩個中心的105例未治療慢性乙型肝炎患者行肝活檢採集肝組織標本，並以9例接受腹部或膽囊手術患者的正常肝組織樣本為對照組。研究發現，與慢性HCV感染的肝臟不同，慢性HBV感染患者的肝組織與對照組相比，在所分析的67個固有免疫基因中，大部分基因出現下調。這些下調的基因包括參與I/III型干擾素信號轉導的基因和不同的Toll樣受體。在慢性HCV感染的肝臟中高表達的抗病毒效應基因，如RASD2、USP18、ISG15和OAS，在慢性HBV感染的肝臟內的表達也有所下降[4,5]。相反，與對照組的肝組織標本相比，HBV感染患者肝內僅發現5個基因（AXL、DBNMT3A、PML、PPP2R1A和STAT2）高表達。

為明確HBV對肝內固有免疫基因的調節作用，研究者進一步分析了肝內和外周血中的病毒複製標誌物，包括HBV DNA、cccDNA、pgRNA、HBsAg定量和HBeAg定性結果。病毒標記物、組織病理評分或ALT水平與肝內固有免疫基因轉錄均無相關性。部分病毒標誌物水平雖然在肝細胞內可以呈1000倍的增長，但在宿主基因表達方面卻沒有明顯差異。肝內基因表達下調與HBeAg狀態無關。然而，在HBeAg陰性患者中，以8.1×103IU/mL為HBsAg定量界值，部分基因在HBsAg高水平的患者中表達下調。雖然目前尚無法明確HBsAg在下調固有免疫基因方面的具體作用，這仍是一個有趣的發現。

Lebosse等的研究第一次在大樣本患者隊列中具體闡明了慢性HBV感染後肝內固有免疫基因與健康者不同的表達。該研究最主要的2個結論分別是：（1）未治療慢性乙型肝炎患者中的肝內固有免疫應答下調；（2）血清HBsAg水平，而非肝內HBV，可以影響宿主肝內固有免疫應答的下調程度。

這些全新的發現進一步揭示了慢性HBV感染時肝內的免疫應答類型。目前正在探索免疫刺激複合物治療和清除HBV，因此，這些發現具有非常重要的臨床意義。

尚有許多需要進一步解決的問題。首先，鑒於HBV疾病的複雜性，需要嚴格挑選患者和對照組。其次，其他常見肝病如非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，酒精性肝病或自身免疫性肝病以及不同程度的肝纖維化對肝內宿主基因表達的影響亟待闡明。此外，鑒於該研究中慢性HBV和HCV患者肝內對固有免疫基因表達水平有不同調節。為排除技術層面的問題，需要對HBV、HCV和健康對照者肝組織標本進行比較。儘管固有免疫細胞和適應性免疫細胞的浸潤對肝內固有免疫基因表達水平的影響已經在很多動物模型中進行闡述，但仍缺乏針對臨床患者的數據。因此，Lebosse等在肝活檢標本中對免疫細胞浸潤的程度和類型進行了仔細的分析。不過，組織病理學分析通常為半定量結果，通過對肝組織進行流式細胞學檢查可獲得定量結果，這需要依靠臨床和實驗室的深度合作。理想的情況下，應在一份慢性HBV肝組織標本中同時進行全基因組表達譜、流式細胞學檢測，組織病理學和病毒學檢測，但實際情況下還很難全部實現上述操作。闡明病毒-宿主的相互作用對抗病毒藥物和免疫治療方案的合理設計非常重要，有助於實現慢性HBV感染的功能性治癒。

（參考文獻略)

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