2017年1月6日Science期刊精華

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本周又有一期新的Science期刊（2017年1月6日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

1.Science：重磅！利用CRISPRi鑒定出細胞生長所需的499個lncRNA

doi：10.1126/science.aah7111

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類神秘的長200多個核苷酸但不會編碼任何蛋白的分子。如今，在一項新的研究中，研究人員鑒定出499個lncRNA是功能性的，並且在理解這些分子如何發揮作用 方面取得重大進展。他們報道，不同於大多數蛋白編碼基因---它們往往是眾多細胞系所必需的---的是，針對測試的6種細胞系，在鑒定出的lncRNA中，將近90%的lncRNA似乎影響僅僅其中的 一種細胞系的強勁生長。

Lim、Weissman和同事們開發出一種CRISPR干擾（CRISPR interference， CRISPRi）平台，這種平台靶向7種不同的細胞系---6種轉化的細胞系和一種人誘導性多能幹細胞---中的16，401個 lncRNA位點。通過利用他們的這種經過修飾的CRISPR技術抑制每個候選lncRNA的表達從而對上千個位點進行篩選之後，他們鑒定出499個lncRNA位點是強勁的細胞生長所需要的，其中89%的位 點似乎僅在一種細胞類型中發揮功能。

Rinn說，「這項研究是首次在特定的細胞系中對lncRNA進行全基因組篩選。依據這項研究，我們如今能夠作出結論：大多數lncRNA在細胞活力中發揮著重要作用，正如猜測中的那樣。但是如 今，可以這麼說，一切還得實踐證明。」

2.Science：科學家成功解析HIV病毒關鍵結構 攻克重大難題

doi：10.1126/science.aah5163； doi：10.1126/science.aah7002

美國Salk研究所的科學家們最近解析了HIV 病毒中一個關鍵部分的原子結構，這個叫做整合體（intasome）的關鍵結構能夠幫助HIV整合到人類宿主DNA並在體內複製。相關研究結果發表在國 際學術期刊Science上，該研究有助於開發新的HIV治療藥物。

研究人員使用了單顆粒低溫電子顯微鏡，這種技術能夠幫助科學家們對比較大的複雜動態分子進行圖像捕捉。他們在病毒整合體上添加了一個特殊蛋白促進整合體在甘油中的溶解性，並加入 了一些鹽離子防止蛋白聚集成塊。

所有逆轉錄病毒的整合體都有核心結構成分來執行整合功能。研究人員將HIV整合體的核心成分與PFV的進行對比發現兩者存在一些差別。研究人員表示，雖然只是很小的差別，但是對於藥物 開發和理解藥物抵抗機制來說可能非常重要。

令研究人員感到驚訝的是，HIV的整合體比其他逆轉錄病毒更加複雜。之前已經知道HIV整合體的核心由四部分組成，但是新研究發現HIV整合體還有更多的組成部分。研究證據表明更加複雜的 整合體可以更好地幫助HIV將自身整合到宿主基因組中。

研究人員表示，HIV整合體的複雜性提示了自然如何塑造逆轉錄病毒的進化。HIV 病毒可以完成其他病毒不能完成的功能，比如通過活躍的轉運過程進入細胞核而不需要等待細胞分裂。研究人 員打了個比方：HIV就像是奢侈品汽車，而其他逆轉錄病毒則是經濟型汽車，雖然它們都是汽車但是HIV的整合體進行了更加重要的升級來完成不同工作。

3.Science：前列腺癌病人為何抵抗雄激素剝奪治療？科學家找到重要原因

doi：10.1126/science.aah4199； doi：10.1126/science.aam5355

發生轉移的前列腺癌目前仍然不可治癒。在發表在國際學術期刊Science上的一項新研究中，羅斯威爾帕克癌症研究所的科學家們發現兩個重要基因能夠幫助前列腺癌進展促進治療抵抗的發生 。他們的工作闡述了前列腺癌對治療產生適應性的新機制，為干擾甚至逆轉這一致命過程提供了新的可能。

「雄激素剝奪治療是治療發生轉移的前列腺癌病人的常用方法。雖然大多數病人會在開始治療的時候產生應答，但是癌症幾乎總會複發並且變得侵襲性更強也更致命。我們發現了導致前列腺 癌進一步進展的新機制，為預防和治療這種致死性更強的前列腺癌提供了新機會。」來自羅斯威爾帕克癌症研究所的David Goodrich教授這樣說道。

「重要的是，這些發現幫助我們進一步理解了前列腺癌是如何對治療產生了適應性，癌細胞如何從依賴一個特定的治療靶點變得對靶點的功能不再依賴。這一發現為延緩甚至逆轉這種適應性 提供了可能，從而延長目前治療方法的有效作用時間。對前列腺癌的了解或可適用於其它類型的癌症。」文章共同作者Leigh Ellis教授這樣說道。

在這項研究中，研究人員藉助臨床前模型發現抑癌基因Rb1的缺失會誘導前列腺癌對治療產生適應性並促進前列腺癌的轉移進展。他們還發現另外一個基因EZH2表達增加也與前列腺癌對治療產 生的適應性有關，或可用作治療這種前列腺癌的靶點。通過EZH2抑制劑藥物治療產生抵抗的腫瘤可以增加前列腺癌對雄激素剝奪治療的敏感性。該研究團隊希望能夠在臨床研究中進一步驗證 這些發現。

4.Science：SOX2促進前列腺癌產生治療抵抗性機制

doi：10.1126/science.aah4307； doi：10.1126/science.aam5355

前列腺癌生長是由雄激素促發的。基於靶向雄激素受體（androgen receptor， AR）的藥物的雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy， ADT）是治療轉移性前列腺癌病人的常用方法 。雖然大多數病人會在開始治療的時候產生應答，但是癌症幾乎總會複發並且變得更具侵襲性，也更加致命。

為了更加深入探究這種治療抵抗性產生的機制，在一項新的研究中，來自美國斯隆凱特琳癌症紀念中心的Charles L. Sawyers及其團隊利用體外和體內人前列腺癌模型證實這些腫瘤能夠通過 在表型上由AR依賴性導管腔上皮細胞轉化為不依賴於AR的基底樣細胞，對抗雄激素藥物恩雜魯胺（enzalutamide）產生耐藥性。這種細胞譜系可塑性是由TP53和RB1的功能性缺失引起的，並且 受到重編程轉錄因子SOX2表達上調的調節。

Sawyers團隊進一步證實恢復TP53和RB1的功能或抑制SOX2表達能夠逆轉這種細胞譜系可塑性。

5.Science：在出生後識別面部的大腦區域繼續在生長

doi：10.1126/science.aag0311

當我們長大時---至少直到30歲左右，我們能夠更好地識別面部。一項新的研究提示著這可能部分上是因為大腦中的面部識別區域在整個童年時期持續在生長。

論文通信作者、美國斯坦福大學神經科學家Kalanit Grill-Spector和她的同事們比較了年齡在5到12歲之間的22名兒童和年齡在22歲到28歲之間的25名成年人的MRI掃描數據，結果發現作為一 種參與面部識別的大腦區域，梭狀回（fusiform gyrus）在從童年到成年時增加了12.6%。

利用一種基於計算機的面部辨識測試方法，Grill-Spector和她的團隊也發現如果一名參與者具有更大的梭狀回，那麼他或她也通常具有更好的面部記憶。根據這些研究人員的說法，對這一發 現進一步進行研究可能有助科學家們更好地理解人面失認症（prosopagnosia）和臉盲症等疾病。在這些疾病中，面部識別能力受到損害。

這項研究的一個值得關注的結果是研究人員猜測梭狀回生長是由於細胞體、樹突和髓鞘等梭狀回周圍的結構在增加，以及梭狀回中的神經元數量在增加。這有力反駁了一種在科學家之間廣泛 持有的觀點：突觸修剪（synaptic pruning）主導大腦發育過程。

6.Science：對減數分裂DNA雙鏈斷裂和切除進行全基因組分析

doi：10.1126/science.aak9704

減數分裂是特殊的細胞分裂，利用雙倍體親代細胞產生單倍體配子。在同源染色體之間發生的減數分裂重組確保染色體合適地分離到子細胞中。Eleni P. Mimitou等人在酵母中對DNA雙鏈斷裂末端的切除進行了全基因組分析。這種切除產生在減數分裂重組中起著至關重要作用的單鏈尾巴。Tel1激酶促進這種切除的啟動。在正常情形下包被著DNA的核小體需要解組裝以便快速和高效地切除。

7.Science：青藏高原在全新世初期就有永久性人類居住

doi：10.1126/science.aag0357

M. C. Meyer等人利用幾種年代測定技術分析了高海拔位點（4270m）的沉積物。他們的分析結果表明人類7400年前，而且可能在更早的時間，在青藏高原居住。這些時間與西藏人的遺傳歷史相一致，而且提示著在農業社會前，當時更加潮濕的區域氣候使得青藏高原的永久性人類居住成為可能。

8.Science：燈籠果化石和茄科植物的早期起源

doi：10.1126/science.aag2737

Peter Wilf等人介紹了來自阿根廷的0.52億年前的燈籠果（lantern fruit）化石。燈籠果屬於現代的酸漿屬（Physalis）植物。這些化石發現提示著燈籠果譜系的一種更早的起源，並且表明茄科植物可能在岡瓦納超大陸（Gondwanan supercontinent）最終解體之前已發生多樣化。

9.Science：揭示傳粉者為何整體上選擇並不那麼甜的花蜜

doi：10.1126/science.aah4219； doi：10.1126/science.aal4193

吃花蜜的傳粉者當被給予選擇時，傾向於偏好含有高濃度糖的花蜜。然而，產生花蜜的植物傾向於產生濃度更低的花蜜。這種選擇壓力和性狀價值之間的不匹配性長期以來被視為一種進化悖 論。Vladislav Nachev等人利用在哥斯大黎加雨林中實時產生的一種動態花陣，證實這種悖論事實上是由傳粉者的選擇造成的。蝙蝠傳粉者是基於花蜜甜度較小的非線性差異進行選擇的，而這會導致在整體上選擇並不那麼甜的花蜜。

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