《自然》子刊：再次刷新認知！陸軍軍醫大學王延江團隊首次證明，身體其他部位產生的澱粉樣蛋白同樣可以進入大腦，誘發阿爾茲海默病

近年來，各大製藥公司在針對阿爾茲海默病藥物的研發上可謂是慘不忍睹，許多投入數十億美元的藥物紛紛宣告失敗。而一年之前，禮來旗下的治療阿爾茲海默病的藥物solanezumab同樣在三期臨床實驗中不幸失敗。據悉，這一藥物更是耗費了禮來近百億美元（1）。

然而，相比於阿爾茲海默病藥物研發的舉步維艱，科學家們在對阿爾茲海默病的基礎研究上，可謂是高歌猛進，一次次刷新我們的認知。這不，前兩個月奇點糕剛寫了一篇文章，說的是阿爾茲海默病的「元兇」β澱粉樣蛋白原來有可能是大腦內的抗菌鬥士。現在，科學家又發現，機體其他組織產生的β澱粉樣蛋白，同樣可以進入大腦，誘發阿爾茲海默病。

近日，來自重慶第三軍醫大學大坪醫院神經內科的王延江教授與來自加拿大不列顛哥倫比亞大學的宋偉紅教授合作，首次證實，外周血液中的β澱粉樣蛋白同樣可以穿過血腦屏障，沉積在大腦內形成斑塊，導致一系列的阿爾茲海默病癥狀。這一發現發表在《分子精神病》雜誌上（2）。

王延江教授

雖然阿爾茲海默病的病因目前尚不清楚，但是β澱粉樣蛋白在大腦實質以及血管壁中的沉積，一直被認為是阿爾茲海默病的標誌（3）。同時，長期以來，人們也一直認為，阿爾茲海默病患者大腦內沉積的β澱粉樣蛋白就是大腦內的神經元自己產生的。

可近年來一系列的研究卻發現，β澱粉樣蛋白不僅在大腦內產生，我們大腦外其他多種組織細胞也能產生大量的β澱粉樣蛋白（4），例如，血小板、皮膚成纖維細胞、骨骼肌等等。然而，這些外周組織產生的β澱粉樣蛋白是否能夠突破血腦屏障，沉積在腦內促進阿爾茲海默病發展，目前尚不清楚。為了搞清楚這些問題，研究人員開始了本次實驗。

首先，他們需要確定，血液中的β澱粉樣蛋白是否可以進入大腦內。通過將熒游標記的人源β澱粉樣蛋白靜脈注射進入老鼠體內。研究人員發現，2小時後，就在老鼠腦內檢測到了β澱粉樣蛋白的存在。這意味著，外周組織中的β澱粉樣蛋白是可以進入大腦內的。不過在4個小時後，這些β澱粉樣蛋白又被清除乾淨了。

既然，這些β澱粉樣蛋白在進入老鼠大腦沒多久就會被清除，那麼外周組織產生的β澱粉樣蛋白能否沉積在大腦內，誘發阿爾茲海默病呢？

研究人員認為，隨著年齡變大，老鼠的血腦屏障會逐漸變弱，因此進入大腦內的β澱粉樣蛋白可能會變多。同時，年齡變大往往也會伴隨著對β澱粉樣蛋白的清除能力減弱。最終，周圍組織產生的β澱粉樣蛋白很有可能會沉積在大腦內，誘發阿爾茲海默病（5）。

為了驗證這一想法，研究人員採用一種異種共生（parabiosis）的老鼠模型，將兩隻同窩出生的老鼠在10個月時進行手術縫合，使二者的血液能夠互換，並正常生活。其中一隻老鼠攜帶有人源化的β澱粉樣蛋白基因，可以大量表達β澱粉樣蛋白。而另一隻是正常的野生老鼠。

隨後在對野生小鼠的觀察中研究人員發現，在手術後，兩隻老鼠血液中的β澱粉樣蛋白含量是相同的。同時，通過蛋白質印跡分析，研究人員發現，人源化的β澱粉樣蛋白在手術後4個月就沉積在了野生老鼠的腦組織中。不僅如此，通過使用人源化和鼠源化的β澱粉樣蛋白特異性抗體，研究人員還確定，野生老鼠腦內的β澱粉樣蛋白主要是人源化的β澱粉樣蛋白。

此外，在手術後12個月的時候，研究人員還觀察到，野生老鼠的大腦內不僅積累了大量的β澱粉樣蛋白，還出現了一系列的阿爾茲海默病癥狀。包括，τ蛋白的高度磷酸化，神經變性，神經炎症等等。更重要的是，研究人員還觀察到了老鼠大腦內學習與記憶相關的海馬區域嚴重受損以及腦部血管病變。

異種共生小鼠

同樣的，研究人員也證明了，此時野生小鼠腦內的β澱粉樣蛋白幾乎全部來源於轉基因小鼠血液中產生的β澱粉樣蛋白。所有的這些現象表明，機體其他部位產生β澱粉樣蛋白同樣可以通過血液突破大腦屏障沉積在腦內，誘發老鼠阿爾茲海默病。

總體而言，本實驗首次證明了，外周組織產生的β澱粉樣蛋白是可以穿過小鼠血腦屏障，沉積在大腦內，誘發阿爾茲海默病的。由於人體大腦外許多組織同樣會產生β澱粉樣蛋白，並且隨著年齡的增加，我們的大腦屏障也會變弱，大腦清除阿爾茲海默病的能力也會降低（6）。

這意味著，外周組織產生的β澱粉樣蛋白，很有可能也會沉積在大腦內，在大腦自身產生的β澱粉樣蛋白基礎上，加速人類阿爾茲海默病的進展。所以，未來我們在治療阿爾茲海默病的時候，或許需要將外周的β澱粉樣蛋白一併清除。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/despite-9b-setback-eli-lilly-boldly-moves-on-with-five-new-alzheimer-s-candidates/

2.Bu X L, Xiang Y, Jin W S, et al. Blood-derived amyloid-β protein induces Alzheimer』s disease pathologies[J]. Molecular Psychiatry, 2017.

3.Selkoe D J. Alzheimer9s Disease: Genes, Proteins, and Therapy[J]. Physiological reviews, 2001, 81(2): 741-766.

4.Evin G, Zhu A, Holsinger R M, et al. Proteolytic processing of the Alzheimer"s disease amyloid precursor protein in brain and platelets[J]. Journal of neuroscience research, 2003, 74(3): 386-392.

5.http://www.sciencealert.com/alzheimers-disease-beta-amyloid-source-outside-brain

6.Bates K A, Verdile G, Li Q X, et al. Clearance mechanisms of Alzheimer"s amyloid-β peptide: implications for therapeutic design and diagnostic tests[J]. 2009.

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