著名教授科普：談天然化和物抗癌機制，及癌症治療普遍性與個體特殊性因其原發機制不同

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王志偉蘇州大學教授談天然化和物抗癌機制

1 對大豆異黃酮的研究發現

蘇州大學教授王志偉博士長期從事天然化和物抗癌機理的研究，王志偉教授的課題組主要研究的天然化和物包括大豆異黃酮，薑黃素等。下面是該課題組最近對大豆異黃酮的研究發現。

研究發現，三羥異黃酮（大豆異黃酮中的主要成分之一）具有抗腫瘤作用，並且對正常細胞毒性很低。三羥異黃酮是公認蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑製劑，它能夠通過抑制PTK介導的多種信號傳導通路來抑制腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲、血管發生及轉移能力。本課題組前期研究發現，三羥異黃酮能夠抑制胰腺細胞Notch-1的表達。此外，三羥異黃酮還能夠通過抑制Akt、NF-κB、Wnt以及Hedgehog信號通路發揮其抗腫瘤作用。但其具體分子機制有待深入研究探討.

最近有研究發現，三羥異黃酮可以調控多種miRNAs進而發揮其生物學功能。Dahiya等研究證明三羥異黃酮能夠通過下調miR-21、miR-151，miR-221和miR-222抑制腫瘤細胞生長。最近這一研究小組又發現，三羥異黃酮能夠上調前列腺癌細胞中的腫瘤抑制性miRNA（miR-574-3p）的表達。我們前期研究也發現三羥異黃酮能通過上調抑癌基因miR-34a的表達從而抑制胰腺癌細胞的生長。研究表明，大豆異黃酮作為一種天然無毒的化合物將成為重要的治療腫瘤的新藥物。大豆異黃酮調控miRNAs治療腫瘤的機制研究有一定的臨床應用價值。

miRNAs是一類小的非編碼RNA，長度約為21-24個核苷酸，具有高度的進化保守性，普遍存在於動植物細胞中。miRNAs能夠通過與mRNA的3』非翻譯區（untranslatedregion, UTR）結合發揮轉錄後調控，從而負向調節靶基因的表達。這種結合通常是完全或者近似完全的鹼基配對，引起靶基因mRNA的降解或者結構改變，進而抑制翻譯和蛋白表達。通過這種作用方式，miRNAs在細胞的增殖、分化、凋亡和遷移等生理過程中發揮重要作用。近年來研究發現腫瘤組織相比正常組織一些miRNAs表達異常。其中一些miRNAs表達上調，起到類似癌基因的作用，而另一些miRNAs表達下調，起到類似抑癌基因的作用。

有研究發現，miR-34a能夠通過下調胰腺癌細胞Notch-1的表達抑制腫瘤生長；而miR-21在乳腺癌和胰腺癌中高表達並促進腫瘤的增殖與侵襲。在食道癌中miR-223表達顯著升高，Fan等研究發現miR-223通過調控腫瘤抑制因子EPB41L3促進胃癌的侵襲和轉移。miR-27a在多種腫瘤細胞中發揮癌基因的作用。在乳腺癌中miR-27a能夠調控轉錄因子SP1促進腫瘤發生；在胃癌中miR-27a通過調節Prohibitin蛋白髮揮癌基因作用；在食道癌中下調miR-27a能夠逆轉腫瘤的多重耐葯。

Fbw7是SCF（SKP1/CUL1/F-box）型泛素連接酶（E3）中介導底物識別的部分，它能夠介導Notch、c-myc、cyclin E和c-Jun等多種在細胞增殖、凋亡和分化過程中發揮重要作用的蛋白質泛素化。泛素化的蛋白底物由蛋白酶體降解。研究證實，Fbw7功能異常往往導致腫瘤的發生。在胃癌、宮頸癌等多種腫瘤中均發現有Fbw7缺失或失活。有研究發現，Fbw7是miR-223重要的靶蛋白，下調miR-223能夠顯著上調原代小鼠成纖維細胞中Fbw7蛋白表達並下調cyclin E蛋白活性。

最近王志偉蘇州大學發現了

• 1.三羥異黃酮能夠抑制細胞增殖並呈劑量依賴關係；三羥異黃酮能夠促進胰腺癌細胞凋亡；三羥異黃酮能夠抑制胰腺癌細胞遷移和侵襲能力。

• 2.三羥異黃酮下調了胰腺癌細胞miR-223表達；三羥異黃酮通過下調miR-223抑制了胰腺癌細胞的增殖、侵襲能力，促進腫瘤細胞凋亡。三羥異黃酮通過下調miR-223上調了AsPC-1細胞中Fbw7蛋白表達。

• 3.三羥異黃酮下調了胰腺癌細胞miR-27a表達；三羥異黃酮通過下調miR-27a抑制了胰腺癌細胞的增殖、侵襲能力，促進腫瘤細胞凋亡。三羥異黃酮通過下調miR-27a上調了PANC-1細胞中FOXO1蛋白表達。

蘇州大學王志偉教授對天然化合物的研究有利於對臨床使用這些化合物增加腫瘤治療療效有所幫助。

2 對葡萄籽原花青素的研究發現

蘇州大學教授王志偉博士長期從事天然化和物抗癌機理的研究，王志偉教授的課題組主要研究的天然化和物包括大豆異黃酮，薑黃素等。下面是該課題組最近對葡萄籽原花青素的研究發現。

原花青素（proanthocyanidins或procyanidins,PC）是天然植物中普遍存在的一大類多酚類聚合物的總稱。廣泛分布於植物界，如葡萄、銀杏、蘋果、野草莓、山楂、松樹皮等多種植物中，其中以葡萄籽和皮中含量最為豐。葡萄籽原花青素（grape seed proanthocyanidins extract，GSPE）是由兒茶素和（或）表兒茶素聚合而成，以二聚體，三聚體，四聚體等多聚體形式存在，四和四以下為低聚體原花青素，五以上為高聚體，其中低聚體原花青素活性功能最強。有高效去除人體自由基和抗氧化的作用，並有抗腫瘤，抗老化，降血糖，抗動脈粥樣硬化和其他藥理學功效。因其高效、低毒、高生物利用毒等生物活性，所以近年來GSPE的抗腫瘤作用得到廣泛關注。最新研究表明GSPE能夠通過阻止PI3K/AKt介導的信號通路來抑制胰腺癌細胞的增殖、遷移及促進細胞凋亡。GSPE還能夠通過另外多種途徑抑制腫瘤的發生髮展，已有研究證實GSPE對乳腺癌、結腸癌等多種癌症具有明顯的抑制作用。GSPE作為白細胞介素6（IL-6）的拮抗劑可以阻止多種刺激因子引起的促癌效應，還可以通過抑制蛋白激酶C（PKC）的活性抑制其促癌活性。有學者研究發現GSPE可顯著抑制P53基因突變並降低微核率，從而防止癌症的發生髮展。

越來越多的文獻研究報道GSPE可以通過調控miRNAs進而發揮其生物學功能，尤其是抗癌活性。例如，有研究人員通過對人肝癌HepG2細胞用GSPE處理後檢測miRNAs表達譜，結果表明GSPE可使miR-532-3p，miR-1224-3p和miR-197的表達上調[15]。上述證據充分表明GSPE通過調控miRNAs治療腫瘤方面的機制研究將成為新的熱點，成為新的治療腫瘤的靶向，這給腫瘤的治療帶來了廣闊的前景和重要的臨床應用價值。

miRNAs 是一類由大約21-23個核苷酸組成的非編碼小分子RNA，具有高度的進化保守性。在多種腫瘤中，發揮癌基因或抑癌基因的作用。miRNAs在一系列酶的作用下經過加工最終成為成熟的miRNAs，成熟的miRNAs與mRNA的3，非翻譯區（untranslated region ,UTR)結合後引起mRNA的降解或者抑制其翻譯，發揮轉錄後水平的調控作用，從而對靶基因進行負向調控。每個miRNA能與數百個功能不同的靶基因相結合起到調控作用，每個基因也能與數百個miRNA結合併被調控，並且miRNA對靶基因表達的調控有時序性和組織特異性。文獻報道人體內miRNA多於1000種[19]。研究發現，這些miRNA至少調節了30%人類功能基因，例如轉運子、分泌因子、受體及各種信號轉導通路，在不同的細胞系中調控不同的生物過程，在細胞的增殖分化、凋亡乃至整個個體發育中都起著至關重要的作用。miRNA的突變或異常表達與疾病或腫瘤的發生髮展密切相關，包括與腫瘤的多葯耐藥性相關。在腫瘤的進展中，在基因組上與腫瘤相關的miRNA定位於與腫瘤相關的脆性位點上，參與調控靶基因的信號通路以及相關的DNA的擴增，易位或缺失。相比正常組織中，腫瘤組織中的miRNA表達異常，其中一些高表達的miRNA起到癌基因的功能，另外有些低表達的miRNA作用類似抑癌基因。

目前有研究報道，miR-34家族是p53靶標網路的重要功能元件，通過調控miR-34的表達可以阻礙和p53相關腫瘤的發生髮展。其中miR-34a就能夠通過下調Notch-1的表達阻礙胰腺癌細胞的生長。我們課題組的前期研究發現高表達的miR-7通過下調其靶蛋白SET8的表達可以抑制胰腺癌細胞的生長，增殖，遷移侵襲及誘導凋亡。有文獻報道miR-27a的表達下調可以使食管癌患者的腫瘤細胞對相關化療敏感性提高，並參與食管癌的多葯耐葯過程。已有報道發現miR-21在結腸癌中參與腫瘤細胞的侵襲和轉移。Fan等學者報道在胃癌細胞中miR-223通過介導腫瘤抑制因子EPB41L3進而促進腫瘤的侵襲和轉移。同時，目前對let-7a也進行了較為深入的研究，利用基因晶元檢測發現在急性淋巴白血病、乳腺癌、淋巴瘤、大腸癌、肺癌中，let-7a的表達均顯著降低。在膽管癌組織中，let-7a的表達下調，說明其作為抑癌基因在膽管癌的發生髮展中起了重要的作用。下調let-7a的表達參與胃粘膜癌變演進過程，能促進SGC-7901細胞的凋亡，證明let-7a在胃癌中是抑癌基因。let-7a通過靶向抑制CDK6的表達進而抑制尤文氏瘤A673和SK-ES-1細胞的生長、侵襲和遷移，並促進細胞凋亡[35]。

我們通過實驗證實了葡萄籽原花青素可以通過下調miR-27a的表達進而上調FOXO1蛋白的表達；同時還能夠上調let-7a的表達水平，最終結果是對胰腺癌細胞的生長、遷移和侵襲起到抑制作用，並促進細胞凋亡。作為天然無毒化合物，葡萄籽原花青素通過調節相關的miRNA對多種腫瘤起到抑制作用。王志偉教授課題組的實驗只是初步研究了葡萄籽原花青素通過調控miR-27a和let-7a的表達對胰腺癌發揮抑制作用，但是仍需更多的後續實驗深入闡述葡萄籽原花青素對胰腺癌抑制作用的具體分子機制。同樣通過葡萄籽原花青素與西藥的聯合能夠減小化療藥物的毒副反應，但這隻停留在體外試驗階段，仍然是需要通過大量後續臨床實驗和動物實驗為葡萄籽原花青素應用於臨床治療胰腺癌提供依據，提高胰腺癌患者的生命質量，胰腺癌患者帶來福音。期待蘇州大學王志偉博士課題組更加精彩的發現和報道。

3 腫瘤治療的普遍性與個體特殊性的關係

美國前總統吉米·卡特免疫治療的效果卻很好。他的黑色素腫瘤細胞轉移了，他就用免疫治療來做治療，去年他公開宣布黑色素腫瘤細胞已擴散到肝臟和大腦，於是用免疫治療來治療，PD-1抗體加放療，結果腫瘤完全消退了，到今年3月，卡特宣布他治癒了，他不再需要治療了。

蘇州大學的王志偉教授認為其實這就是普遍性和特殊性的關係。

其實免疫治療目前已經獲得了巨大的成功。2017年7月13日早上，諾華CAR-T療法獲美國FDA專家一致推薦批准，10:0全票通過。據了解，美國 FDA 的諮詢委員會討論了諾華公司的 CTL019 CAR- T 細胞療法用於治療小兒白血病的申請。自第一名接受 CTL019 治療的患者顯示出驚人的療效以來，短短的5 年時間裡 CAR- T 細胞療法已經轉變為最具希望的癌症療法之一。

同樣是感冒，甲為發熱，乙為頭痛，丙為咳嗽。既然是一種病都開一種葯就好了，其實不然，我們得根據不同的人開不同的葯，這叫同病異治。異質性導致同病不同害。同是幽門螺桿菌HP感染，按道理應全部根除。可HP可分CagA陽性株和陰性株，前者與胃癌相關，胃癌發生率比陰性者高2倍，應於根除。而後者在正常人多見，而且根除後近端胃癌發生增多，所以HP感染無癥狀者不應根除。異質性導致同病不同果。同是乙肝病毒感染，按理皆應抗病毒治療。但有的可以自動清除，達到自愈；有的終身帶毒，但不發病；有的很快發病，且向肝硬化進展，甚至發生肝癌。異質性導致同葯不同效。同是高血壓或心動過速，用倍他洛克治療，有人用25mg就見效，但有人用250mg卻沒效果。因此對高血壓，儘管是同一種疾病應該選用不同的藥品治療。

正確認識事物的普遍性和特殊性，也就是共性和個性。共性是通過個性表現出來的，共性寓於個性之中。個性決定了客觀事物的不同表現形式。當面臨一種病症的時候，要了解這一癥狀的普遍性。如上消化道出血：可能為肝癌，也可能為消化性潰瘍，也可能為應急性潰瘍。但是個性是由於不同個體和不同環境決定的。腫瘤的治療也面臨著個體化的治療，就是精準醫學。

了解了普遍性和特殊性的關係，王志偉教授認為非常重要，這將有助於對腫瘤治療的理解。蘇州大學有很好的免疫治療的團隊，CAR-T治療在中國處於領先的地位。更多關於哲學和腫瘤發生髮展的關係，王志偉蘇州大學教授將陸續介紹。

4從內因和外因探索腫瘤的發生機制

先介紹一下內因和外因的關係。內因是事物發展的根據，是第一位的原因。它是事物存在的基礎。第二、外因是事物發展的外部條件，是第二位的原因。它能加速或延緩事物發展的進程。在一定條件下，外因對事物的發展能否實現起重要作用。第三、外因必須通過內因而起作用。不管外因的作用有多大，都必須通過內因才能起作用。

內因和外因是如何影響腫瘤的發生和治療。外因包括生活環境，飲食，生活習慣。內因主要是基因突變和遺傳。表明內因是關鍵，外因通過內因發揮作用的觀點。

河南林縣和廣東潮汕的食管癌。食道癌高發於潮汕地區就是最好的例證之一。又濃又燙的工夫茶是潮汕人生活方式的重要組成部分。但人的食道黏膜只能耐受50℃～60℃的溫度，超過這個溫度，食道的黏膜就會被燙傷，反覆炎症誘發腫瘤。真正致病的殺手是亞硝酸胺的過量攝入和遺傳因素。鹹菜、蘿蔔乾等潮汕人特愛的配菜，含有過量的亞硝酸氨，長期食用，不僅營養不良，還會引起食管病變。研究還表明，潮汕食道癌患者存在兩個食管癌易感基因，與同樣高發地區—河南擁有相同的易感基因，相關考古資料也顯示潮汕人在歷史上就是向南遷徙的河南人後裔。

鼻咽癌，又稱為「廣東癌」。首先，廣東氣候濕熱，因此廣東人易得鼻炎、咽喉炎，而不斷反覆的炎症正是癌細胞生成的溫床。講白話的廣東人更易患，講客家話的人是從北方遷移過來的，患病率低。

白內障高發於西藏地區，西藏的白內障發病率高達14.6%，比我國其他地區（相同年齡、性別人口的白內障發病率）高出約60%，這背後的罪魁禍首就是西藏高海拔所特有的強烈紫外線輻射。

兩年前，約翰霍普金斯大學的教授在《科學》雜誌上發表了一篇論文，他們研究發現大多數癌症的發生其實是隨機的，取決於「上帝擲骰子」。也就是中國人常說的「命」。他們的發現引起了爭議，也受到科學界大規模的批評。

兩年來，這些人從48億人的69個國家收集大量的數據，對32種癌症類型的發病率和相關性進行全面的分析。結果再次表明，大部分癌症發生的原因不是由於環境因素和遺傳導致，而真的是因為命不好，運氣差。今年3月份他們的結果再次發表在頂尖雜誌《科學》上。按照研究人員的說法，數百萬癌症患者，他們有著良好的生活方式，他們沒有抽煙，沒有不塗防晒霜就見太陽，他們吃健康的食物，還經常鍛煉身體，可是依然得了癌症。

看來，癌症患者可能真的沒有抽煙、沒有喝酒、沒有熬夜吃泡麵，而且霧霾天帶口罩，也許他們是真的倒霉，命不好。目前的我們一直認為癌症的發生主要是：遺傳和環境因素。看來是不準確的。如今，研究人員用數據表明隨機DNA複製錯誤在癌症發生中起著重要作用。66％則是源於DNA複製隨機錯誤，29％的癌症相關突變歸因於環境因素，5％來自遺傳因素。王志偉教授認為儘管癌症的發生可能主要是由於基因突變導致，但是仍然有環境等外因導致腫瘤的發生。蘇州大學王志偉進一步闡明雖然許多腫瘤發生不能預防，但是腫瘤治療依然需要深入研究。王志偉最後指出這篇論文的觀點依然需要更多的臨床數據來支持。

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