這隻「二師兄」厲害了！未來人體器官都要找它借

代孕母豬與世界首例白化西藏小型豬仔在一起 羊城晚報記者 湯銘明 攝

提起豬對人的貢獻，它從肉到骨和我們的生活密不可分。不僅如此，豬在醫學領域的作用也非常重要，去年，中國自主研發的生物工程「豬角膜」已經成功為江西一名14歲少年恢復光明。不過科學家們對豬的期待還遠不止這些，日前，南方醫科大學實驗動物中心科研團隊運用CRISPR/Cas9基因編輯技術，成功培育出世界首例白化西藏小型豬，這種豬的厲害之處在於，經過改造後它成為最優良的醫學實驗動物，最適合大量繁殖並高度接近人的特性讓它可能成為新的人體細胞工廠，甚至進行器官異種移植。

南方醫實驗動物中心與中科院廣州生物醫藥與健康研究院賴良學研究員（世界第一例體細胞克隆豬創製人）一直多有合作，他們於2007-2010年期間利用西藏小型豬克隆技術已成功培育出不同的轉基因體細胞克隆豬，包括紅、黃、藍、綠四色熒光蛋白轉基因克隆豬等。兩家單位共同申報的「大動物基因修飾技術研究及基因修飾動物模型的建立」項目於2014年獲得廣州市科學技術進步獎一等獎；2016年，「豬基因突變技術創新及基因修飾豬模型的建立」又獲得廣東省科學技術一等獎。

作為引進西藏小型豬研究的倡導者和發起人，南方醫實驗動物中心主任顧為望表示，此次培育成功的白化西藏小型豬同時敲除了與免疫相關的基因，並且可以迅速實現大規模繁殖，並且對於實驗動物學、生物醫藥以及臨床醫學研究等領域都具有重大意義。

記者在實驗動物中心了解到，通過人工輔助生殖技術，科學家將原始豬種的受精卵取出，進行基因修飾，然後植入「代孕豬媽媽」體內，最終產出4隻小豬。從外觀上看，有2隻由天然的黑色豬轉為白化。飼養工作人員告訴記者，如今它們成長得很健康，幾個月後就可以達到性成熟，並可以進行自然繁殖，繼續生出攜帶白化基因的小型豬。

為什麼是豬？

比鼠接近人類，比猴子更便宜

在常用的實驗動物中，鼠類、兔類、犬類和靈長類動物都很常用，但科學家們也發現，新葯研發要求必須用兩種以上的動物做實驗，其中一種需為非嚙齒類動物。鼠類等嚙齒類動物和人類相差甚遠；猴子繁殖率低，成本又太高，做實驗受到很大限制；犬作為寵物，和人情感太親密也常常受到人們的心理抗拒。而豬被人長期豢養，已經成為與人類非常相近的一種動物，尤其是豬的消化系統、心血管系統、代謝過程等解剖結構以及生理功能和人類特別接近，是一種理想的實驗動物。同時，豬作為傳統定義上的食用動物，用它來做實驗更容易被人們所接受，這個尤其符合國際上通行的動物實驗的福利和倫理要求，實驗結果容易被國際社會所認同。

「普通的家豬主要缺點在於體型過大，常常達到五六百斤，在新葯研發實驗過程中，用量和人差異太大，實驗室飼養操作也比較困難。」因此顧為望認為，成年體重在30公斤左右的小型豬是更為理想的實驗品種。

為什麼要白?

白色皮膚更便於醫學觀察

大多數常用實驗動物如豚鼠、大鼠、小鼠、兔子，大多是白化品種品系，因為白色動物更加便於觀察它的發熱、過敏、炎症等癥狀以及皮膚角膜等損傷與修復的過程，這同樣也是白化藏豬的優勢所在。

顧為望告訴記者，由於豬的皮膚和人非常相似，下一步，還計劃將白化藏豬培育成無毛白化藏豬，用於化妝品的研究開發和應用，研究化妝品對皮膚的刺激性和抗皺、防衰老等功效；還可以用於皮膚用藥的效果觀察或皮膚用藥研究。

這次所採用的技術路線是「同步發情、人工授精、同步取卵、受精卵移植」，受精卵在體外進行基因修飾，敲除白化相關基因及免疫相關基因，然後進行胚胎移植。目前出生仔豬白化表型明顯，而免疫缺陷表型有待進一步鑒定。

顧為望表示，此次實驗是南方醫實驗動物中心科研團隊完全利用自身科研團隊獨立研發，最大亮點是運用最新基因編輯技術CRISPR/Cas9，設計和製備sgRNA，基於小型豬受精卵製備基因修飾豬，在世界上獲得首例白化、同時敲除了免疫相關基因的實驗用西藏小型豬。與轉基因克隆豬相比，運用受精卵基因修飾獲得的轉基因豬的優勢在於可以迅速實現大規模繁殖，批量生產供應實驗研究用。

實驗豬能做什麼？

可以生產人的胰島素、蛋白質

實驗用豬可以生產出人用生物活性物質，如人的胰島素、凝血酶原、白蛋白。另外，還可以用豬的神經幹細胞治療帕金森綜合征、老年性痴呆。

顧為望說，他們將首先把白化藏豬做成免疫缺陷豬。一般情況下，人類腫瘤細胞在動物身上接種很難成活，但是有免疫缺陷的動物可以把人的腫瘤細胞原位或異位移植到體內，然後進行發病機理研究、臨床療效觀察及藥物開發。

他們將利用小型豬動物模型進行診斷、幹細胞治療和腫瘤防治，培育出有高血糖、先天性心臟病、輻照損傷等疾病的動物模型。譬如，可以用基因改造的辦法把免疫缺陷豬的肝臟做成條件性損傷的肝臟，再把人的幹細胞體外分化後注入豬體內，讓豬的肝臟生長出人的肝細胞，用來治療肝臟疾病；另外用豬生產的人源化幹細胞做成的生物人工肝可以更有效地治療肝衰，豬產生的人的肝細胞在新葯研究開發中有廣闊的市場前景。

前景有多廣？

未來有望提供人類移植器官

在異種移植領域，豬是最有希望成為人的異種移植供體的動物。在組織移植、瓣膜、角膜和皮膚移植領域，醫療方面有廣泛的實驗，用豬的瓣膜修補人的心臟瓣膜缺損，已經在臨床上大規模運用。角膜移植也已經進入臨床實驗研究階段，通過移植豬的角膜，修補治療病人的角膜缺損，可以使其視力恢復到0.4以上。另外，豬的皮膚和人特別接近，把豬皮經過處理後作為良好的創口覆蓋物，使人的受創皮膚自動癒合，用豬皮做基因工程皮膚已處在實驗研究向臨床過渡階段。把豬皮脫去細胞，然後覆蓋上人的皮膚幹細胞，做成組織工程皮膚，用於治療大面積的燒傷、凍傷和化學品灼傷。

在器官移植領域，全世界只有5%的人可以得到腎、肝、心、肺等供體，絕大部分人只能在等待中瀕臨死亡。最終能夠解決這一問題的就是異種移植。2008年，第一個基因敲除克隆豬經過基因改造之後，豬腎臟成功移植到狒狒身上，使狒狒存活了83天；豬心臟移植到狒狒身上則存活了179天。目前，又有科學家將基因改造豬的心臟移植到狒狒體內，而這次存活的時間達到945天。記者 王倩