轉錄後調控可弱化腫瘤中基因拷貝數變異對蛋白含量的影響

景傑編者按：拷貝數變異（CNV）是指基因拷貝數上出現異常，包括基因擴增、缺失和刪除。CNV是基因組變異的重要組成部分，常常會影響基因的轉錄和蛋白表達。CNV往往會被認為是導致癌症的驅動性因素之一，但是我們對腫瘤樣本中，CNV對蛋白質變化影響的了解並不多。 近兩年來，幾項關於蛋白基因組研究表明，遺傳信息流中的三個層次：基因、轉錄和真正執行功能的蛋白質丰度之間的相關性並不高[1,2]。近日，英國劍橋大學EMBL-EBI的研究人員深度分析CPTAC和TCGA平台最近公布的282例腫瘤樣本（乳腺癌，卵巢癌和結直腸癌）的基因組學、轉錄組學和蛋白質組學數據，以此來研究拷貝數變異對腫瘤蛋白質組的影響[3]。研究發現，轉錄後調節蛋白丰度至少在一定程度上（約23%）弱化CNV對蛋白含量的影響，主要通過蛋白質降解途徑來影響蛋白含量。這種效應富集在蛋白質複合物中，一些蛋白質複合物的成員是複合物組裝的限速因子。上述研究發表在著名學術期刊Cell Systems。這項研究表明，蛋白含量和基因拷貝數不是簡單的正相關關係，並不是基因拷貝數的變化就一定導致蛋白含量的變化。這也再次提示我們：蛋白質是生物功能的直接執行者，直接針對蛋白質的研究方才能夠實現真正的「精準醫療」。景傑生物作為全球蛋白質及翻譯後修飾的領跑者，可以為您提供一整套常規蛋白質組學及修飾組學研究的解決方案，同時還能為您提供高靈敏度的修飾類泛抗體，助力您的研究工作。

關鍵詞：拷貝數變異、CNV、轉錄後調節、蛋白質複合體、腫瘤蛋白質組

癌症的發生是由體細胞遺傳變異（包括點突變、拷貝數變異和染色體重排或倍增）所驅動的。拷貝數變異（CNV）在癌症中無處不在，通常被認為是腫瘤發生的驅動因素之一，但是關於拷貝數變異（CNV）對腫瘤蛋白質組的影響，人們卻知之甚少 （圖 1）。

圖1. 腫瘤中基因組普遍存在基因拷貝數變異CNV，但是這些變異不總會導致蛋白含量變化。本文發現轉錄後調控參與弱化CNV對蛋白含量的影響。

本研究深度分析癌症基因組圖譜（TCGA）和臨床蛋白質組腫瘤分析聯盟（CPTAC）最近公布的282例腫瘤樣本（乳腺癌，卵巢癌和結直腸癌）的基因組學、轉錄組學和蛋白質組學數據，以此來研究拷貝數變異對腫瘤蛋白質組的影響 。研究發現，23％-33％的蛋白質的拷貝數變異現象能夠通過轉錄後調控機制進行緩衝，而這些23％-33％的蛋白質主要是蛋白質複合物的成員（圖 2）。

圖2. 腫瘤蛋白質組分析發現拷貝數變異的衰減現象普遍存在

分析表明，蛋白質複合物的亞基是密切協調的，有些亞基控制著蛋白質複合物組裝的限速步驟，因為它們的減少可引起其他亞基的減少（圖 3）。

圖3. 蛋白質基因組學分析鑒定出蛋白質複合體組裝的限速成員

本研究鑒定了48個這樣的限速相互作用，並通過實驗證實了我們對AP3B1-AP3M1相互作用和GTF2E2-GTF2E1相互作用的預測。這項研究證明了癌症中的轉錄後調控機制的重要性，轉錄後調控機制使細胞能夠應對其改變的基因組。

總結：

本研究運用282個腫瘤樣本，分析出23％-33％的蛋白質的拷貝數變化減弱，可能是通過蛋白降解的方式。研究說明，蛋白質複合體成員在蛋白質水平上比mRNA水平更加密切地相互協調。另外，該研究系統地鑒定出蛋白質複合體組裝的限速成員，並實驗證明AP3B1，GTF2E2和GTF2E1是蛋白複合體的限制性成員。本研究通過多維組學分析證明轉錄後調控的重要意義，也證明了腫瘤蛋白質組學研究的必要性。景傑生物作為全球蛋白質及翻譯後修飾的領跑者，可以為您提供一整套蛋白質組學研究的解決方案，助力您的研究工作。

參考文獻：

[1] Philipp Mertins,et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signaling in breast cancer.Nature, 2016, 534(7605):55.

[2] Hui Zhang,et al. Integrated proteogenomic characterization of human high grade serous ovarian cancer.Cell, 2016, 166(3):755.

[3] Emanuel Gon?alves,et al. Widespread post-transcriptional attenuation of genomic copy-number variation in cancer.Cell Systems, 2017,5(4):386-398.

景傑生物通過整合以組學為導向（包括基因蛋白質組學和組蛋白密碼組學）的生物標誌物發現、以生物標誌物為導向的藥物研發、以高質量抗體為基礎的診斷試劑盒開發這三個環節，逐步構建起「疾病精準分層」、「精準藥物研發」、「疾病精準診斷」 三位一體的精準醫療產業化發展的運作鏈條，從而為精準醫療產業化開創出一片廣闊前景, 並開闢出一條可行路徑。

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