運動能達到的健身效果，一顆藥丸就能搞定？

無需運動就能保持身體健康、達到運動的效果，這無疑是眾多懶人的夢想。在實驗室中，一類代號516的神秘藥物似乎已經能實現這一目標。但就在試驗即將進入關鍵階段時，對516的臨床試驗卻被迫暫停——在小鼠試驗中，516與癌症聯繫在一起。這種充滿誘惑但也危機四伏的藥丸，是否會走進我們的生活？未來，運動將不再成為人類的必需品？

撰文 | Nicola Twilley

翻譯 | 王瑞琪

審校 | 楊心舟 吳非

在美國聖地亞哥，索爾克（Salk）生物研究所的灰色塔樓完全浸沒在海上的霧氣中。樸素的大理石中央庭院寂靜又荒蕪，南面的草地是一片常用於太極和瑜伽課的靜謐之所，看上去同樣毫無生機。不過，透過混凝土牆壁上的通風口，能聞到一絲氨臭味。這種氣味的來源，是實驗室中的2000多籠嚙齒動物。在一間辦公室里，生物學家羅恩·埃文斯（Ron Evans）向我介紹了兩種試驗樣本：「沙發土豆鼠」和「蘭斯·阿姆斯特朗鼠」（註：阿姆斯特朗曾因環法自行車賽七連冠被視作美國英雄，他與這些小鼠還有一個相似點：他們都服用了最前沿的藥物）。

沙發土豆鼠在試驗中代表著著典型的美國大眾形象。它們每天的運動僅限於偶爾朝著裝滿標準「西式飲食」的碗晃悠幾步，這種「西式飲食」幾乎都是由脂肪和糖類組成，據說吃起來和曲奇泥一個味道。這些小鼠呈現出一副嗜睡的頹態，靠著新鮮柔軟的墊料，稀疏且油膩的毛髮下的脂肪團清晰可見。阿姆斯特朗鼠的飼養環境和沙發土豆鼠別無二致，儘管吃的不好也缺乏運動，卻苗條緊緻。當它在籠子里嗅來嗅去的時候，眼睛和皮毛閃閃發亮。埃文斯說，它健康外形和年輕活力的秘密就在於每天服用GW501516，這是一種不需要運動就能達到健身效果的藥物。

位於聖地亞哥的索爾克生物研究所

畢竟，對多數人來說，運動本身並不舒適。我和埃文斯坐下來聊天。埃文斯看上去有60多歲，身穿著條紋polo衫，顯得乾淨整潔。2007年，埃文斯開始用這種通常被稱作516的葯物來做試驗，希望能從中發現調控人類代謝的基因如何開啟和關閉的線索，這也是他整個科研生涯想探究清楚的問題。

埃文斯告訴我，小鼠喜歡跑步，當他在鼠籠里安放運動轉輪時，它們一個晚上就能跑幾英里。荷蘭萊頓大學的科學家幾年前的一項研究表明，夜間運動並不只是在排解實驗室生活的壓力。他們在城市公園安靜的角落裡放置了一個運動轉輪，一旦有小鼠使用，就將觸發用於監控的夜視攝像機。結果表明，野生小鼠幾乎就沒讓轉輪停下來。儘管它們每天在覓食、求偶、躲避天敵時都進行了大量運動，但小鼠仍然會主動選擇奔跑，它們在轉輪上一次最多能跑18分鐘，並且隨後會返回重複這個過程。

不過，阿姆斯特朗鼠的例子已經很清楚了，有時候單單靠運動是不夠的。當埃文斯開始給那些經常玩轉輪的實驗鼠吃516藥物時，他發現服用藥物4周後，從跑步距離和時長來看，老鼠的耐力提升了75%之多。同時，它們的腰圍和體脂率下降、胰島素耐受程度下降，肌肉構成比率向「慢肌纖維」轉換，這種肌肉纖維不易疲勞、能燃燒脂肪，在長跑運動員體內佔主導地位。埃文斯把最初的實驗結果發表在2008年的《細胞》雜誌上。今年，他表示如果讓那些吃「曲奇泥」的小鼠去運動，那些服用516八周的小鼠比不服藥的同伴能多跑將近一個半小時。他說：「我們可以用藥物取代運動。」

羅恩·埃文斯

夭折的516試驗

這個藥物通過模擬長期運動對特定基因——PPAR-δ的影響，從而發揮作用。像所有基因一樣，PPAR-δ通過化學物質傳達指令。這種基於蛋白質的信號，可以告訴細胞做什麼、以什麼為能源、清除哪種廢物等等。516結合在這個基因的受體上，改變受體結構，從而改變了基因傳達信息。而改變的結果，是放大了代謝和燃燒脂肪的信號，同時抑製糖的代謝和燃燒。埃文斯的用藥組小鼠更能跑，一部分原因是，它們的肌肉接到信號要燃燒脂肪、保留碳水化合物，這意味著它們在運動時「撞牆」，也就是肌肉因肌糖原耗盡而疼痛的時間得以延後。

藥物516通過數十種途徑引起了人體生化指標的改變，這些改變通常出現在馬拉松訓練中，對健康有實實在在的有利影響。埃文斯稱這種化合物為「訓練藥丸」。但即便埃文斯了解516的細微作用機制，他並不知道在自然的運動中，是什麼分子誘發了這種改變。的確，擺在每個想要研發運動替代藥物的人面前最重大的挑戰之一，就是物理運動引發的生理過程仍然是未知的。我們知道在公園裡跑一小圈有許多好處，但科學家很難解釋運動是怎樣帶來好處的。

化合物516是由葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）實驗室於上世紀90年代末研製的。生物化學家蒂姆·威爾森（TimWillson）首先發現了這種藥物，當時他負責的研究小組致力於尋找能結合PPAR-δ受體的物質。在此之前，人們發現與類似基因受體結合的化合物，能有效地治療糖尿病，這為516的發現奠定了基礎。威爾森的團隊檢測了化合物516，一開始是在試管，後來又在肥胖的中年猴子身上做實驗，結果很令人振奮。近期他告訴我：「我們發現好膽固醇的含量有驚人提升，壞膽固醇則有同樣幅度的下降。」他還提到516也能降低胰島素和甘油三酯水平。綜合這些功效，516似乎有望治療眾所周知的「代謝綜合征」了。代謝綜合征包括一系列癥狀，包括肥胖、高血壓以及高血糖，也是心臟病和糖尿病的先兆。據估計，在美國，超過三分之一的成年人患有代謝綜合征，這也使516的潛在利潤頗為豐厚。葛蘭素史克將這個藥物一直做到了II期臨床試驗，證實了藥物在沒有任何副作用的情況下，成功降低了膽固醇水平。

但是，2007年，葛蘭素史克決定暫停516的試驗。當時公司正要開展大規模且昂貴的III期臨床試驗，試驗已獲FDA批准，就在這時長期用藥的毒性測試結果出來了。比起沒有用藥的同伴，大劑量用藥超過2年（相當於實驗鼠的一生）的實驗鼠中，患癌的比例更高。腫瘤的範圍遍布全身，從舌頭到睾丸。這樣的結果不可避免地讓葛蘭素史克決定停止試驗。如果大劑量用藥可能增加老年小鼠的患癌風險，想要確證低劑量用藥在人體不會出現類似結果的唯一辦法，只能是進行一項長達70年的臨床試驗。沒有這個證據，FDA很可能會認定，該葯的潛在風險比高膽固醇的實際危害更嚴重。

然而，在其他地方，針對516的試驗還在繼續。2001年，威爾森發表文章描述了化合物的結構和臨床效果，這使得其他實驗室能夠合成516，以用於科學研究。羅恩·埃文斯在葛蘭素史克研究者放棄研究的同一年，在索爾克生物研究所開始了關於516的工作。隨後，他研發了一個藥效稍弱的版本，他希望毒性也會隨之減弱。

更多候選者

516並不是唯一一種處於研發過程中的「訓練藥丸」。在英國南海岸的南安普頓大學，我見到了化學生物學家阿里·塔瓦索里（AliTavassoli），他非常年輕只有42歲，儘管體型精瘦卻給人活力十足的感覺。在一次偶然的機會中，塔瓦索里接觸到化合物14，當時他正在設計方法篩選新型抗癌藥，而現在，他的實驗室成為了運動替代藥物研發的領先者。在最近的論文中，他和同事們發現，高脂飲食的肥胖、少動小鼠，在服用化合物14後，血糖水平在一周內就達到了正常值，同時體重也減輕了5%。他說，化合物14的作用是欺騙細胞讓它們以為自己的能量即將耗盡，於是消耗更多身體儲備的能量。

同時，波士頓的哈佛細胞生物學家布魯斯·施皮格爾曼（Bruce Spiegelman）發現了兩種有效的運動激素。其中之一的鳶尾素（irisin）通過代謝，將小鼠儲備型的白色脂肪變成了充滿線粒體、能消耗能量的棕色脂肪，施皮格爾曼說他發現這種代謝可能也會提高腦部與學習記憶相關的健康蛋白水平。現在他正在研究第三種化合物，我去他實驗室拜訪時，他邀請我用顯微鏡看培養皿里光滑呈圓形的肌纖維，研究人員即將要用藥物刺激這些切片。通過這種方式，研究者能高效篩選出有前景的化合物，隨後才會應用到完整的小鼠身上。

我注意到這些纖維是深紅色的，很像生金槍魚的顏色。施皮格爾曼解釋說，這是慢肌纖維的常見特性，在持續的運動中會燃燒脂肪、不易疲勞。快肌纖維更有力量，但也更容易疲憊，因消耗碳水化合物呈現更淺的粉色。拿來和魚相提並論也非偶然。在施皮格爾曼的研究中，他發現金槍魚的一個基因突變，對於肌纖維的比例起到了關鍵作用。結果就是，金槍魚所有的肌肉都是慢肌纖維，這也造就金槍魚獨特的肌肉顏色和肉質。施皮格爾曼現在正與其他研究人員合作，希望將該突變轉入更易養殖的魚體內，比如鯉魚或者鮭魚，把它們「金槍魚化」，這樣就能減少對野生藍鰭金槍魚的需求。

因為慢肌纖維而呈深紅色的金槍魚肉

施皮格爾曼、埃文斯和塔瓦索里研究的是不同的化合物，但他們的研究途徑頗為類似，那就是從數以千計的化合物中篩選出1到2種能展現運動正面效果的化合物。其他研究者正在從對立方向入手解決問題，他們試圖整合運動引發的所有生化反應，這也將為藥物研發添磚加瓦。明年，美國國立衛生院會著手開展一個宏偉的五年項目，研究大約3000人運動之後，所有發生改變的主要分子。

誰需要去冒險？

任何藥物要獲取FDA的批准，研發者首先要證明它能治療某些疾病。但目前，FDA還沒有將代謝綜合症認定為疾病，更不用說僅僅缺乏運動了。因此，對於運動藥丸的研發者，他們必須要邁出這一步。他們還希望，藥物一旦上市，還能有更廣泛的適用範圍。埃文斯指出，在80年代後期，他汀類葯最初是被批准專門治療那些心臟病的人；但30年後，它們已經成為數千萬高膽固醇患者的常規處方。有了這個先例，Mitobridge正在測試用516來治療杜氏肌營養不良症（Duchenne Muscular Dystrophy）。這種無法治癒的遺傳病會導致患者出現嚴重的肌肉活動障礙，患者的平均存活年齡只有26歲。埃文斯說：「獲得藥物審批的經濟效益使杜氏肌營養不良症成為一個很好的目標。這是一種缺乏好葯的疾病，患病的孩子很多都過早夭折。這些因素會使藥物更易獲得FDA的批准。」

不過即使一切順利，距離516上市還需數年的大量試驗。儘管埃文斯確信他改良後的藥物是安全的，但任何影響代謝過程的分子都必然和體內的其他分子相互作用，但我們對作用方式還不了解。儘管如此，埃文斯和施皮格爾曼都相信，在未來10到15年內，模擬運動效果的合法藥物將會面世。

塔瓦索里卻對此持懷疑態度。他的主要研究對象是癌症，他非常清楚細胞代謝的巨大變化與腫瘤生長有關。他擔心的是，人為地提高肌肉細胞耗能速度沒有好處，還對身體其他部位產生長期影響。他說：「這些都不是好消息。」

所有的藥物都有風險，問題在於，那些可能的好處是否值得讓我們冒險。對於患有杜氏肌營養不良症的人來說，服用516是完全合理的。在其他一些情況下，短期服用運動替代葯也可能非常有用。例如，太空站中的宇航員每天要花兩個小時藉助器材做運動，以減輕低重力環境引起的肌肉萎縮和骨質流失癥狀。但當他們6個月後返回地球，仍會患輕度的骨質疏鬆症，肌肉力量也大幅下降。同樣，處於手術恢復期或使用呼吸機的病人，還有老年人，可能也值得用運動替代藥物賭一把。在40歲之後，所有人每10年就會失去大約8%的肌肉，在70到80歲之間還會再下降15%，即使是運動員也不能倖免。由此導致的身體虛弱可能是致命的：近一半因髖關節骨折而住院的老年人再也沒能回家。

改變人類生活方式？

在美國，大約80%的成年人達不到每周150分鐘的建議運動量。從公共衛生的角度來看，缺乏運動是21世紀最重要的問題之一。最近的一項研究發現，2008年在歐洲的所有死亡案例中，有7%可能是由於缺乏運動造成的——是肥胖引起的死亡人數的兩倍多。「那麼，對那些人來說哪個結果會更好呢？」516的最初研發者威爾森問我。「反覆強調讓人每天運動30分鐘，還是簡單地吃片葯？」

另一方面，為什麼多數人類不像小鼠一樣熱衷於運動呢？加州大學河濱分校的生物學家希爾多·加蘭（Theodore Garland）指出這樣一種理論：人類發展的很大一部分動力來源於節約能源的需要，在演化過程中，不同物種會發展出各自的神經化學獎勵系統，這種系統會根據生存需要，決定物種對運動的喜好程度。不同於設計運動替代藥物，他選擇了一種不同的藥物解決方案。他說：「就我個人而言，我更感興趣的是，能否通過藥物，提高我們參與運動的動力。」

埃文斯說：「在很多人的眼裡，研發運動替代葯是件壞事。他們說，我們正在試圖破壞美國的運動氛圍。」更準確的說法是，無論好壞，埃文斯等人的研究可能都會重新定義「運動」——正如此前的新陳代謝研究重新定義食物一樣。在19至20世紀，科學家發現了維生素、礦物質和植物化學物質，簡單的「食物」也逐漸轉變成了「營養物質」。這種觀念上的轉變為膳食金字塔、營養標籤的興起，以及所謂「超級食品」和代餐棒的出現鋪平了道路。在未來幾年，隨著研究為我們提供理解、量化體育活動的新方法，我們和運動的關係肯定會發生改變。晨跑將被歸類為有益化學物質的良好來源，運動可能會被重新設計，以優化其分子結果。

儘管516還沒有被批准成為正式藥物，但已經有很多人在服用它了。一旦一種新化合物的結構被公布出來，化學供應實驗室就能自由合成，當然僅限於「研究目的」。516易於合成、成本相對低廉，而且在網上很容易買到。最初的使用者是那些想拔得頭籌的運動員。2009年，世界反興奮劑機構將516加入了違禁藥物清單，現在已成常規檢測項目。從那時起，至少有6名職業自行車運動員因為服用該葯而被禁賽。

最近，516在一部分男性中流行起來。在互聯網的某些特殊角落裡，他們用匿名交流服用516後的反應。

我加過幾個論壇，詢問這些人服用516的經歷。大多數人都不願意說話，更別提被認出來了。最終，一位昵稱為「Iron Julius」的使用者同意與我通信。他說，516讓他感覺十分良好。他向我推薦這種藥物：「哥們兒，試試吧。它不會擾亂激素，它會提高你的表現。」

於是，我買了一些。幾周後，一個裝有20mg 516的瓶子被寄了過來，裡面裝著乳白色液體，帶有一種卸甲油的淡淡味道。一個標籤提示我「查看相關的信息」但我並沒有看到任何關於劑量的指示信息。下方寫著兩個相互矛盾的短語：「處方葯」和「禁止用於人體」。

我給這個藥物的設計者蒂姆·威爾森打了電話，問他是否會服用它。「不會」，他毫不猶豫地表示，「不會」。我聯繫了其他研究人員，發現他們中沒一個服用過任何形式的運動替代葯。我把瓶子放在桌子的一邊，我思考的不僅是它可能是致癌物，還有一個事實，那就是我真的很喜歡運動，而且運動量很大。從那以後，瓶子一直放在我的桌子上，並沒有干擾到我。

https://www.newyorker.com/magazine/2017/11/06/a-pill-to-make-exercise-obsolete

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