蠕蟲感染與腸道菌群相互作用的研究進展

寄生性蠕蟲主要包括線蟲、絛蟲、吸蟲和棘頭蟲四大類。少數蠕蟲可引起畜禽大批死亡或嚴重的臨床癥狀，但多數感染蠕蟲的動物呈亞臨床感染，給畜禽生產帶來了巨大的經濟損失。腸道是大量寄生蠕蟲的理想柄息地，它們與腸道管腔關係密切。以往的研究主要針對於蠕蟲對宿主的致病作用，而Ramanan等的最新研究證明消化道蠕蟲感染可以通過啟動免疫應答調節共生菌和致病細菌在腸道內的平衡從而治療炎症性腸病。腸道菌群是一個複雜的共生微生物網路，對宿主有許多功能，包括吸收營養物質，合成必需的有機化合物，保護機體免於病原體侵害並對腸道免疫系統的發育有益。腸道微生態紊亂與許多疾病有關，其中包括肥胖、營養不良、糖尿病、癌症、過敏、哮喘、神經紊亂和自身免疫性疾病及一系列胃腸道慢性炎症性疾病，包括克羅恩病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)和腹腔疾病(CeD)等。

1 蠕蟲感染影響腸道內環境穩態

宿主和腸道菌群之間的複雜關係是從一個漫長的過程中共同進化的結果，即宿主從腸道微生物代謝作用中受益，同時也給他們提供保護性的環境。胃腸道寄生的蠕蟲在宿主體內也進化出了許多生存和繁殖的策略，因此在有害環境中寄生蟲能夠通過調節腸道菌群的組成，直接或間接的幫助恢復宿主腸道穩態。另一方面，在腸道菌群改變的情況下，如口服益生菌製劑等也同樣能夠影響胃腸道寄生蠕蟲的活力與感染力。在過去的幾年中，已有許多實驗揭示了在自然條件下和實驗條件下哺乳動物和人消化道寄生蠕蟲與腸道微生物之間定量和定性的關係。

1.1 蠕蟲感染改變腸道菌群在蠕蟲感染的過程中觀察到胃腸道微生物區系組成和菌群丰度有明顯的變化。近幾年，多個研究表明給患有克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)的患者口服豬鞭蟲蟲卵，患者臨床癥狀有所改善。給健康豬口服豬鞭蟲蟲卵可以調節豬腸道菌群的組成，其中包括纖維桿菌和瘤胃球菌屬丰度降低，空腸彎麴菌丰度增加。還有實驗顯示多形螺旋線蟲能夠明顯減輕小鼠結腸炎的炎症，並改變結腸上皮屏障功能。此外，在豬鞭蟲感染21天後豬結腸微生物群有顯著的改變，研究者還提出如果只有初始的感染，即使沒有後續的寄生蟲病持續影響，也可在屬水平上改變菌群丰度達13%，尤其是絲狀桿菌屬和瘤胃球菌屬。分析鉤蟲引起的腹腔疾病患者腸道菌群變化結果顯示微生物的丰度只有輕微升高並且擬桿菌和梭菌的丰度無顯著改變。這些結果表明不同寄生蟲和它們所引發的免疫反應能夠調節腸道細菌的定植能力。

1.2 蠕蟲產生影響腸道穩態的分子在改變腸道菌群的同時，蠕蟲能夠產生改變腸道菌群平衡的分子。Wang等報道了由於血吸蟲感染引起代謝紊亂對宿主的影響，包括肝功能受損、氨基酸代謝和三羧酸(TCA)循環紊亂。此外，感染曼氏血吸蟲小鼠尿三甲胺、苯乙醯甘氨酸和對甲酚葡糖苷酸排泄升高，說明宿主腸道菌群平衡失調。Wang等通過核磁共振(NMR)代謝組學分析已經在肝片吸蟲、美洲鉤蟲和其他人類蠕蟲感染期間檢測到類似的變化。Balog等在曼氏血吸蟲感染改變宿主尿液組成的基礎上，證明了腸道微生物多樣性與微生物共代謝存在嚴重的干擾。由Li等確定12種尿液中代謝物和5種糞便中的代謝物作為血吸蟲感染的生物標誌物，能夠區分感染和未感染的小鼠，進一步表明曼氏血吸蟲感染直接或間接調節宿主腸道微生物。

1.3 蠕蟲感染調節腸道微生態的作用機制腸道菌群在提供營養，調節上皮發育和誘導先天免疫方面是必不可少的。所以宿主感染蠕蟲後，腸道菌群和蠕蟲從多方面對機體穩態產生影響。在IBD小鼠模型感染蠕蟲的研究中已得出結論：蠕蟲可以調節適應性免疫反應，其中包括抑制IFN- y和IL-17的表達；Th2型細胞因子表達增加(如IL-4、IL-5和IL-10)；誘導調節性T細胞應答和細胞因子產生（如IL-10、TGF-β和IL-22）；還能募集或激活巨噬細胞、樹突狀細胞和B細胞。感染多發性硬化症的患者攝人豬鞭蟲蟲卵隨後其腦部病變減輕（通過核磁共振成像驗證），為豬鞭蟲引起機體全身性免疫應答提供了證據。利用特發性慢性腹瀉(ICD)的靈長類動物模型研究表明，鞭蟲能夠改善臨床炎症癥狀並顯著改變相關的腸道細菌的組成和多樣性。與健康組比較，ICD獼猴模型感染鞭蟲後藍藻菌門細菌顯著減少，同時伴隨著擬桿菌門和柔壁菌門細菌的增加；並且，鞭蟲感染的ICD獼猴腸道菌群多樣性增加；研究者將這些變化均歸因於寄生蟲驅動的「健康的」菌群的恢復。值得注意的是，細菌附著（炎症性腸病發病的關鍵因素之一）極大地降低了鉤蟲治療效果，因此表明寄生蟲在黏膜癒合中起作用，能夠降低細菌介導的免疫刺激。

1.4 蠕蟲基礎療法基於蠕蟲或其分泌的分子對腸道穩態的影響，研究者們注意到其對宿主的潛在治療效果。寄生蟲感染會對宿主健康造成一定程度上損害，但在現有的醫療水平下，可嚴格控制寄生蟲的攝入劑量。Loke集團的一個病例報告描述了毛首鞭形線蟲對一位潰瘍性結腸炎患者的治療效果，其中疾病緩解與Th2型免疫應答、IL-22和粘液分泌增加相關。從特發性慢性腹瀉的靈長類動物的研究中得出的結果，毛首鞭形線蟲誘導Th2型免疫同時產生粘液以防止細菌附著於黏膜，改變腸道菌群並緩解結腸炎。蠕蟲感染對過敏性疾病的影響能夠隨著寄生蟲種類而變化，Pinelli等已經提出了不同物種的寄生蟲可以作為免疫抑製劑或加重過敏性疾病癥狀。在發達國家人群暴露於病原生物體的幾率降低可能會使免疫系統在受到輕微刺激時便會導致自身免疫性疾病和過敏性疾病的發生。基於來自發展中國家環境的若干研究，已有試驗證明腸道線蟲在預防過敏反應中起到一定的作用。這種現象被稱為「衛生假說」。在自身免疫性疾病的控制中蠕蟲感染和宿主免疫系統之間的相互作用已經證明對寄生蟲和宿主都是有益的。

2 腸道菌群變化對蠕蟲感染的影響

近年來，已有許多團隊利用口服微生態製劑的方法治療或緩解寄生蟲病。益生菌可通過三種方式抑制病原體：(1)益生菌代謝過程中產生的一些化學物質可以直接抑制或殺死病原體；(2)益生菌可調節宿主免疫應答，從而提高機體免疫力，以防治腸道病原體感染；(3)益生菌可佔據腸道黏膜上皮細胞，產生空間位阻作用抑制有害菌的粘附，形成一道保護性屏障。如Travers等證明益生菌對於治療胃腸道疾病、呼吸道感染和過敏癥狀均有效，並且還可以通過菌株特定機制依靠競爭、分子分泌和／或免疫誘導殺死或抑制病原體。

已有研究報道了益生菌對寄生蟲，如原生動物（如隱孢子蟲、艾美球蟲）和蠕蟲（如蛔蟲、鞭蟲）的影響。Bautista-Garfias等研究顯示口服乾酪乳桿菌能夠減少小鼠體內旋毛蟲(Trichinella spiralis)荷蟲量；糞腸球菌CECT7121具有抑製革蘭陽性和革蘭陰性菌的活性，它能夠在體外和體內抑制弓形蟲幼蟲活性，減少試驗小鼠肝臟和肺中弓形蟲幼蟲數量，減重率達90%。據報道，運動發酵單胞菌（產生生物乙醇的重要細菌）能夠使小鼠抵抗曼氏血吸蟲感染保護力超過60%。

3 結 語

宿主、腸道菌群和寄生蟲之間的多維聯繫組成了一個複雜的生態系統，其中一種組分的改變便會引起其餘組分的應答反應。為了全面掌握和深入理解這一進程需要多學科聯動。基於先前的研究結果，許多突出的問題需要進一步探討，例如微生物群與免疫應答；炎症過程和腸道寄生蟲疾病之間的相互作用的具體機制；腸道菌群的改變是寄生蟲感染的直接後果，還是由寄生蟲感染引起的免疫應答和益生菌抵抗腸道寄生蟲的一種方式。隨著研究水平的提高與研究內容的深入將有助於解開這些有趣的難題。

參考文獻：楊桂連,邢鑫.蠕蟲感染與腸道菌群相互作用的研究進展[J].中國微生態學雜誌,2017（9）.

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