FDA發布丙型肝炎病毒藥物行業指南

本文轉載自「葯渡」，原標題為：FDA對於直接作用於丙型肝炎病毒藥物的開發建議。

引言

本指南旨在針對直接作用丙型肝炎病毒(HCV)的抗病毒藥物——通過與HCV基因組，多蛋白或多蛋白裂解產物直接相互作用來干擾HCV複製周期特定步驟的藥物(FDA)。

指南不包括靶向病毒複製所必需的宿主功能藥物或用於治療HCV感染的免疫藥物(如干擾素(IFN)藥物)的開發。本指南也不包括急性丙型肝炎的治療和旨在減輕或逆轉CHC臨床或病理生理學結果(如預防肝細胞癌(HCC)或逆轉纖維化的抗病毒機制)的治療。

本指南是作為無IFN治療方案的一部分來開發DAA。由於目前已有獲得FDA批准的無IFN治療方案的藥物可供選擇使用，因此抗病毒產品部門(DAVP)建議不要在DAA治療初始人群的研究中使用含有IFN的治療方案。

背景

● HCV是黃病毒科(Flaviviridae)中的一種小正鏈RNA核糖核酸(RNA)病毒。

● HCV至少有七種HCV基因型，編號為1至7；大多數基因型已被分成多個亞型(例如，基因型1亞型1a和1b)。由於HCV基因型7極其罕見，因此本指南僅關注HCV基因型1-6。

● 在美國，基因1型是最常見的(70％-80％的HCV感染)，其次是基因型2和3。其餘的基因型在美國不太常見，但可能在世界其他地方佔主導地位。

● 在美國，約有300萬人擁有CHC。CHC引起肝硬化和HCC，是美國肝移植最常見的原因。到2007年，美國每年與HCV有關的死亡人數多於人體免疫缺陷病毒(HIV)。

● CHC治療的最終目標是減少終末期肝病及其併發症，包括失代償性肝硬化、肝移植和HCC。臨床醫生使用持續病毒學應答(SVR)來確定治療是否成功或者病毒學治癒。SVR是指在完成一個療程後的幾個月內在血液中檢測不到HCV RNA。實現病毒學治癒可以顯著降低HCC風險，但不是完全消除。

● 治療的總持續時間和治療方案的選擇可以取決於HCV基因型或亞型和疾病因素，例如HCV RNA水平或存不存在肝硬化。

● 在許多HCV感染患者群體中，僅使用DAA(與或不與利巴韋林(RBV)聯用)均可使SVR超過90％。因此本指南中所指的抗病毒療效是指停止治療12周後評估的SVR (SVR12)。

非臨床研究的一般考慮

1. 非臨床病毒學開發考慮

HCV DAA病毒學開發的申請人應考慮《Antiviral Product Development — Conducting and Submitting Virology Studies to the Agency》行業指南。本指南概述了針對HCV DAA開發的非臨床和臨床病毒學的其他建議。

(1)作用機制

申請人應該通過評估藥物對病毒生命周期相關階段的影響來研究DAA抗HCV活性的作用機制。作用機制研究應包括評估抗HCV特異性活性的適當方法，其中可能包括評估針對非預期HCV靶蛋白，相關宿主蛋白或其他病毒的活性。

(2)細胞培養中的抗病毒活性

申請人應在細胞培養中表徵研究藥物的抗病毒活性，並確定HCV感染患者的初步靶向治療濃度。

● 申請人應使用HCV複製子系統評估研究藥物的抗病毒活性，並應確定EC50和EC90。

● 建議在不同濃度的人血清中評估藥物的抗病毒活性，並推斷100％人血清的EC50值。

● 申請人可以使用HCV贗粒子系統評估靶向HCV進入功能藥物的抗病毒活性。

● 對於任何抗HCV藥物，建議評估抗細胞培養物中HCV生長的抗病毒活性。

● 細胞培養研究應包括對那些在美國最常見的HCV基因型和亞型，以及適應症中包含類型的抗病毒活性評估。

● 建議使用來自多個臨床HCV分離株的複製模型對抗病毒活性進行評估，因為每種亞型內毒株的抗病毒活性可能不同。

● 如果在相同的病毒基因型或亞型內觀察到不同臨床分離株存在著易感性差異，則申請人應該進行額外的基因型和表型表徵來鑒定可能影響HCV易感性的基因多態性。

(3)細胞毒性和線粒體毒性

● 申請人應直接量化藥物在用於評估抗HCV活性細胞中的細胞毒性作用，並應計算50％細胞毒性濃度(CC50)和治療指數(CC50/EC50)。申請人應使用在增殖和非增殖條件下培養的各種細胞系和原代細胞評估細胞毒性。

● 申請人還應該通過適當的對照來評估核苷(酸)類似物聚合酶抑製劑對於骨髓前體細胞毒性。

● 申請人應根據來自非臨床研究或臨床試驗中的作用機制或線粒體毒性的任何預兆，恰當評估所有研究中的核苷(酸)類似物和其他類別藥物的線粒體毒性。線粒體毒性評估應包括評估在葡萄糖相對於含半乳糖的培養基中的細胞毒性(Crabtree效應)。

● 申請人還應該評估核苷酸類似物對線粒體RNA聚合酶的抑制作用。在非臨床研究中，應納入線粒體毒性研究的陽性對照，並應儘可能與研究藥物的類別相關。

(4)在動物模型中的抗病毒活性

一般來說，動物模型中抗HCV活性的研究是不需要的。如需要，應提供：

● 動物模型的詳細描述。來自動物模型研究的報告數據應該包括所使用的HCV基因型或亞型，每隻動物的病毒載量數據的時程圖，以及耐葯進展的評估，其包括在不存在抗HCV治療的情況下監測病毒耐葯的持久性。

(5)聯合抗病毒活性

大部分DAA將與其他抗HCV藥物聯合用於治療CHC。

● 在開發初期，申請人應該將研究藥物和預期聯合使用的其他藥物的細胞培養物聯合抗病毒活性關係進行表徵，以確定聯合抗病毒活性是否存在拮抗性。

● 對於所有的聯合抗病毒活性評估，當兩種藥物的EC50值接近或接近時，申請人應提供聯合指數值，應包括對細胞毒性和拮抗作用的研究。

● 在測試藥物聯合用藥之前，應評估具有相似作用機制的HIV和HCV藥物(例如，HIV核苷酸類似物逆轉錄酶抑製劑，HCV核苷酸類似物NS5B聚合酶抑製劑)對於HIV-1/HCV共感染患者的組合抗病毒活性關係。

(6)耐葯和交叉耐葯

● 申請人應該在細胞培養模型中測試當病毒受到藥物作用時，HCV對DAA產生耐葯的能力。

● 申請人應確定與研究藥物耐藥性進展有關的氨基酸或核苷酸取代，通過將這些變化引入HCV基因組和使用細胞培養或生物化學測定確定易感性的倍數變化(基於EC50和EC90值)來驗證取代。

申請人應該使用這些研究結果來：

(1) 表徵耐葯的遺傳屏障；

(2) 預測臨床可實現的研究藥物濃度是否可以減少耐藥性病毒種群的富集；

(3) 確定可能的耐葯途徑；

(4) 支持假設的藥物作用機制。

註：HCV DAA的耐葯屏障是指當病毒獲得藥物靶點中的遺傳變化時，藥物保持其抗病毒活性的能力。

耐藥性研究應包括對使用批准藥物的交叉耐藥性進行評估，特別是針對同一類別藥物和其他具有相同病毒靶點的藥物。如果申請人計劃開發一種之前用同一類藥物治療過患者的藥物，則申請人應評估該研究藥物對用該類別中其他藥物治療患者後出現的HCV變異體的活性。此外，申請人應評估其他代表性批准的藥物對抗與研究藥物相關的HCV變異體的活性。

2. 相關的非臨床安全性研究考慮

單一HCV DAAs的藥理學/毒理學開發應遵循現有的藥物開發指導原則。ICH行業指南M3(R2)《Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals》建議通過非臨床組合研究來支持藥物組合在早期開發階段的臨床試驗。

指南中的I.C.部分指出：「目前正在開發用於治療危及生命或嚴重疾病(如晚期癌症，抗藥性HIV感染和先天性酶缺陷疾病)適應症的藥物，而且目前尚無有效的治療方法 為了優化和加快藥物開發，在毒理學評估和臨床開發方面都要具體問題具體分析。」

與已經批准的藥物組合物相比，預期不會有優勢(有效性、耐受性、安全性、在特定人群中使用，易於給葯)的新型HCV藥物組合物(由兩種或兩種以上的在研藥物組成)，申請人通常應該進行組合毒理學研究來引導組合藥物的臨床試驗。然而，通常在毒理學研究的特定環節中不應該同時測試兩種以上的藥物。申請人應該與DAVP討論這樣的研究的設計。

對於預期用於治療選擇方案有限或無治療方案患者的DAA組合物，或提高有嚴重發病風險的患者的應答率，或預期與已批准療法相比有實質性改善的DAA組合物，FDA認為當以下所有情況適用時，這些組合物的獲益將超過前面組合毒理學研究的潛在風險：

● 單葯潛在脫靶效應的作用機制或體外數據並不意味著具有嚴重性的累加或協同毒性的可能性。

● 關於單葯的吸收、分布、代謝和排泄的動物和人體研究表明，不存在無法控制的相互作用(不能通過劑量調整來解決)或組合的嚴重毒性的可能性。

● 單葯的毒理學研究(至少3個月的持續時間)對於預期的臨床劑量或劑量或暴露顯示出實質性的安全界限。

● 健康受試者或接受單葯的HCV感染患者的I期臨床資料顯示沒有實質性的安全性問題。I期臨床數據至少應包括單次和多次劑量PK和安全性試驗。鼓勵申請人從I期和II期臨床試驗中獲得額外的安全性數據，如果其中一種或多種藥物具有潛在的嚴重安全風險，則可能需要這些數據。

● 基於動物毒理學研究結果以及I期和II期臨床數據，單葯不存在重疊毒性問題。

● 申請人認為劑量調整不會或可靠地導致臨床上顯著的基於PK的藥物相互作用，從而不會超過基於單葯暴露量的安全界限。

在考慮了上述幾點之後，申請人可以首先評估(在I期和II期臨床試驗中)用於初始治療或有其他治療選擇的HCV感染患者的藥物組合。在初次治療的患者(或有批准的其他治療方案的患者)進行初步試驗後，可以幫助確定最有效的劑量，申請人可以對有很少或沒有其他治療方案的患者開展研究。這種方法有助於確保沒有其他治療方案的患者不會遇到非最佳劑量或藥物組合，從而嚴重危及實現SVR的機會。

健康受試者或早期CHC患者的聯合試驗不應該是人體第一次試驗，除非藥物不能單獨給葯或已完成組合毒理學研究。我們建議在設計此類試驗時參考相關行業指南。一般而言，研究性DAA加上批准的DAA，IFN或RBV的非臨床組合研究是不需要的。因此，除非研究性DAA的非臨床研究數據提示可能與已批准的治療藥物產生嚴重的協同毒性，否則不要求聯合毒理學研究。

申請人應提交預期長期使用HCV產品的致癌性研究。DAVP允許產品嚴重威脅生命(如HCV)的申請人在提交NDA之前開始致癌性研究(書面協議)，並根據聯邦食品，藥品和化妝品法案中的505(o)(3)條款在上市後期間提交研究報告。由於治療失敗的患者可能需要再次治療(間歇性慢性複發給葯模式，通常對於治療持續24周或更長時間HCV DAAs應進行致癌性研究。

參考文獻：

Chronic Hepatitis C Virus Infection:Developing Direct-Acting Antiviral Drugs for Treatment

Guidance for Industry. FDA. 2017.11.6

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