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這個抗癌神葯,也許要用便便里的細菌做「藥引子」?

本月月初,許多大陸癌症患者迎來一件好消息: 國家食葯監總局(CFDA)葯審中心官網顯示,備受矚目的PD-1免疫治療藥物Opdivo(納武單抗,簡稱O葯)已提交上市申請,成為首款在中國內地提交上市申請的PD-1/PD-L1藥物。大家再也不用偷偷摸摸去國外走私救命葯或是花大把金錢出國去治病了。

PD-1抗體,屬於免疫檢查點抑製劑,是如今腫瘤免疫治療的一個「神」葯。

包治百病的神葯沒有,但第一款PD-1 抗體Opdivo能治8種癌症:目前已經被美國食品藥品管理局(FDA)批准治療轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌、結直腸癌(dMMR/MSI-H)、肝細胞癌這8種癌症。

而第二款PD-1 抗體Keytruda(簡稱K葯)則是前所未有地被批准用來治療所有實體瘤——只需要患者攜帶的是MSI-H/dMMR突變基因。

但是,即便是神葯,也不是所有的病人效果都好。

最新的研究發現,腸道細菌可能就是PD-1抗體葯有用的藥引子,如果沒有腸道細菌的幫助,PD-1抗體神葯就發生不了藥性。

圖片來自123RF圖庫

一、腸道細菌為啥能做腫瘤免疫治療的「藥引子」?

1、多個研究發現了腸道細菌的「藥引子」作用

《科學》雜誌新發表的兩篇相關的研究表明,腸道菌群能夠影響免疫檢查點抑製劑對癌症的療效。

在第一篇論文里,研究人員先對治療前的轉移性黑色素瘤患者取樣,收集他們的口腔菌和腸道菌,隨後患者接受PD-1抗體治療,根據治療的結果把患者分成治療有效和治療無效兩組,結果發現這兩組患者的腸道菌群明顯不一樣!治療有效的患者的腸道菌有兩個特點,一是菌群豐富,二是瘤胃菌科(Ruminococcaceae)細菌更多。這些「有效」的菌群有什麼用呢?進一步試驗發現,如果把「有效」的菌群移植到本來無菌的老鼠里,這些老鼠就會變得有比較強的針對癌細胞的免疫功能,癌細胞進入這些老鼠體內後,生長也就受到明顯的抑制(2)。

圖片來自123RF圖庫

另一篇論文則是從另外一個思路證明腸道細菌的重要性(3)。大家知道,服用抗生素會殺死腸道里的細菌,法國的一個研究團隊於是對249名接受過抗PD-1抗體治療的患者進行了分析,在這些癌症患者中,有69名在治療前或者剛開始治療時也使用了抗生素。當然,這抗生素不是用來抗癌的,而是用來預防牙科手術後的感染、治療尿道感染等等。但是這研究結果發現,使用抗生素的患者更容易出現癌症複發,患者生存期也更短。可見,抗生素的使用會大大影響PD-1抗體治療的效果。對腸道細菌的分析也確實發現,有益的細菌在抗生素的使用之後大大減少了。

2、所以進行免疫檢查點抑制治療前,必須先攜帶有益的腸道細菌嗎?

目前腸道細菌的檢測還不是腫瘤免疫治療一個常規篩查標準,還需要更多的時間和數據才能確定臨床如何操作。

為啥不能步子快一點馬上把這成為臨床標準?

假設《科學》發表的這些研究結果可以順利推廣到更多的患者,從論文目前的結果看,即便是攜帶有豐富的有益腸道菌的患者,還是有大約40%的仍然在治療不到400天就複發;而大約20%有益腸道菌少的患者,挺到600天後也仍然沒有複發。

所以,如何最大限度地利用有益菌來篩選有效人群,又如何最大限度地避免一部分患者被誤判而失去治療的機會,這些都需要進一步的臨床研究。

3、便便裡帶有豐富的腸道有益細菌,能用來治病嗎?

既然腸道細菌可以治病,而便便里就帶有這些細菌,是否便便就可以用來治病呢?

這絕對不是一個腦洞大開的問題,確實現在就有這樣的研究。而且一談到這個問題,很多人就會很激動,因為在400多年前著成的《本草綱目》,就有很多帶便便的方子。

但!千萬不需要太激動!雖然老鼠移植了「有益」菌之後抗癌能力增強,尚不能證明在人類同樣的操作也會有效。雖然將來有可能從有治療效果的患者糞便中分離出來「有益菌」以幫助其他患者治療,但可以肯定的是,菌群移植不能簡單地等同於吃便便。

二、對於大眾的2點健康啟示

看到這裡,這篇文章好像跟我們大部分健康的人離得很遠,但其實,對我們每個人都有一定的健康啟示的:

1、我們是否需要服用益生菌?

既然腸道細菌那麼重要,我們需不需要每天補充益生菌呢?

市面上有很多益生菌產品,但最大的問題是很少產品能秀出「成績單」,也就是證明吃了益生菌產品之後人的腸道菌群確確實實發生的改變。沒有這個證據,益生菌產品基本賣的就是一個概念。而且目前的益生菌產品,主要集中在雙歧桿菌,也就是幾年前《科學》論文里發現的有利於PD-1抗體治療的益生菌,但在如今的患者腸道菌研究里並沒有看到有什麼影響。

帶有益生菌標籤的產品,只要不是價高和寡,那麼也是可以「享用」的。比如益生菌酸奶,也不見得就比其他產品貴太多,既然要喝酸奶,就可以喝有益生菌的。但是如果因為加上了這個概念,價格變得高昂,那就沒有太多必要追捧了。

圖片來自123RF圖庫

其實有一個辦法,就是以不變應萬變:注意飲食平衡,尋求食物的多樣化,不要偏食,這樣才有機會供養各種腸道菌,保障腸道菌種的豐富多樣。目前知道有一些食物,主要是富含低聚果糖、水蘇糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖的食物,能促進腸道里雙歧桿菌等益生菌的生長。隨著更多關於腸道菌的研究,各種食物和不同種益生菌的對應關係會更清晰。

2、我們需要慎用抗生素嗎?

對於這個問題,回答必須是「是」!

濫用抗生素一直是中國的大問題,比如鏈黴素和慶大黴素的濫用,是導致中國近三分之二的耳聾病例的原因;又比如四環素的濫用,給幾代人留下了「四環素牙」。有一個2013年的數據,中國大陸一年抗生素的使用量是16.2萬噸,約佔全世界抗生素使用量的一半,其中52%為獸用,48%為人用,人均用量是歐美國家的5倍。

直到目前,還有很多很多人不明白感冒是由病毒引起的,於是一感冒就使用殺細菌的抗生素、輸液,這實際上是在屠殺能夠保護自己的益生菌。

具體到使用PD-1 抗體的患者,如果不是遇到了危及生命的狀況,必須盡量避免使用抗生素。否則,使用昂貴的PD-1抗體就是三個浪費:浪費治病的錢財、浪費救命的機會、浪費自己的生命。

參考文獻

1.Yun S, Vincelette ND, Green MR, Wahner Hendrickson AE, Abraham I. Targeting immune checkpoints in unresectable metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 agents trials. Cancer Med. 2016;5(7):1481-91. doi: 10.1002/cam4.732. PubMed PMID: 27167347; PubMed Central PMCID: PMCPMC4867662. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27167347.

2.Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D, Hoffman K, Wei SC, Cogdill AP, Zhao L, Hudgens CW, Hutchinson DS, Manzo T, Petaccia de Macedo M, Cotechini T, Kumar T, Chen WS, Reddy SM, Sloane RS, Galloway-Pena J, Jiang H, Chen PL, Shpall EJ, Rezvani K, Alousi AM, Chemaly RF, Shelburne S, Vence LM, Okhuysen PC, Jensen VB, Swennes AG, McAllister F, Sanchez EMR, Zhang Y, Le Chatelier E, Zitvogel L, Pons N, Austin-Breneman JL, Haydu LE, Burton EM, Gardner JM, Sirmans E, Hu J, Lazar AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2017.

3.Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R, Fluckiger A, Messaoudene M, Rauber C, Roberti MP, Fidelle M, Flament C, Poirier-Colame V, Opolon P, Klein C, Iribarren K, Mondragón L, Jacquelot N, Qu B, Ferrere G, Clémenson C, Mezquita L, Masip JR, Naltet C, Brosseau S, Kaderbhai C, Richard C, Rizvi H, Levenez F, Galleron N, Quinquis B, Pons N, Ryffel B, Minard-Colin V, Gonin P, Soria J-C, Deutsch E, Loriot Y, Ghiringhelli F, Zalcman G, Goldwasser F, Escudier B, Hellmann MD, Eggermont A, Raoult D, Albiges L, Kroemer G, Zitvogel L. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2017.

4.Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, Benyamin FW, Lei YM, Jabri B, Alegre ML, Chang EB, Gajewski TF. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015;350(6264):1084-9. doi: 10.1126/science.aac4255. PubMed PMID: 26541606; PubMed Central PMCID: PMCPMC4873287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26541606.

圖片來源:123RF圖庫


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