Keytruda治療攜帶POLE基因子宮內膜癌案例分享

今天小編要分享的是2016年權威雜誌《JCI》報道的一例POLE突變的子宮內膜癌患者，使用免疫治療藥物PD-1抗體-Keytruda（K葯，帕姆單抗）效果很好的案例(Mehnert et al., 2016)。

子宮內膜癌（endometrial carcinoma）是發生於子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，好發於圍絕經期和絕經後女性。子宮內膜癌是最常見的女性生殖系統腫瘤之一，每年有接近20萬的新發病例，並是導致死亡的第三位常見婦科惡性腫瘤（僅次於卵巢癌和宮頸癌）。

在子宮內膜癌的治療上：主要治療方法為手術、放療及藥物（化學藥物及激素）治療。早期患者以手術為主，按手術-病理分期的結果及存在的複發高危因素選擇輔助治療；晚期則採用手術、放射、藥物等綜合治療。目前在子宮內膜癌上並沒有很好的靶向藥物。

POLE基因可以起到修復DNA複製過程中的錯誤，減少基因突變的產生的作用。所以，一旦POLE基因出問題，就不能及時糾正這些錯誤了，久而久之，我們的正常細胞就會積累很多很多的基因突變。

這時候，腫瘤就可能產生了。

經過研究發現在將近10%的子宮內膜癌患者中存在POLE基因突變。下面我們來看一下具體的信息：

患者詳情：

患者女，53歲，首次因陰道不規則出血就診。後被確診為子宮內膜癌，有淋巴血管和肌層侵犯。

該患者具有腫瘤家族遺傳史：兩個兄弟分別在55歲和67歲確診為前列腺癌，父親是腦瘤，姨媽在50多歲的時候確診腸癌和淋巴瘤。

看到這個家族史，這位患者的基因大概率會有問題，因為這家人患癌的概率實在是太高了。

治療回顧：

患者首先接受了放療，隨後腹膜複發，然後進行了放化療的聯合治療。化療藥物包括多柔比星+紫杉醇+鉑類。兩年之後，腫瘤鎖骨轉移，腹膜和腹部淋巴結腫大，包裹下腔靜脈，很快患者出現了下肢水腫，生活質量受到嚴重的影響。

放療和化療都做了，子宮內膜癌又沒好的靶向葯。這時剛好碰上了默沙東的PD-1抗體的臨床試驗招募。隨後，患者進行了PD-L1檢測，陽性，入組了臨床試驗，使用劑量10mg/kg，2周一次。

這時奇蹟出現了：8周之後，腫瘤明顯縮小，達到部分緩解的水平，持續有效至少14個月（截止文章發表，依然有效）。患者的副作用很小，只有輕微的皮疹、肝功異常和發燒。下面是患者用藥前和用藥8周之後的CT對比：

面對效果如此好而且家族背景如此複雜的患者，那到底是什麼原因導致這位患者的效果這麼好？後續他們利用FoundationOne 對患者的腫瘤組織進行了315個基因的測序。結果顯示：在原發的腫瘤組織中發現了129個基因突變位點，在轉移的腫瘤組織中發現了159個基因突變位點。並且患者的原發和轉移灶的組織都有POLE基因突變。背景中說過，POLE基因參與DNA複製，保證複製過程中DNA不發生突變，這位患者POLE基因出問題了，突變也多了。經過分析認為，很可能就是這個POLE基因出問題導致了這位患者有如此多的基因突變。

臨床研究已經表明：腫瘤患者的基因突變數越多，使用PD-1抗體的效果就越好。不過，這裡的突變數指的是所有突變基因的總數量。

參考文獻：

Mehnert J M, Panda A, Zhong H, et al. Immuneactivation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer[J].Journal of Clinical Investigation, 2016, 126(6):2334.

允英醫療針對免疫治療推出的Panel 315&Panel 447中包含POLE基因的檢測，並且可以計算TMB（腫瘤突變負荷），直接的顯示患者的基因突變數量，預測能否從免疫治療PD-1抗體中獲益。

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