《柳葉刀》：意想不到，上午做心臟手術竟然比下午危險2倍！原來是晝夜節律在背後搞鬼｜臨床大發現

長期以來，中國人做事都喜歡講究天時地利人和。但是唯獨在看病這件事情上，人們往往忽略了天時的重要性。

畢竟，在人們的普遍意識中，生病了就需要趕緊治療，找最好的醫院最好的醫生，這就足夠了，接下來能做的就只是相信醫生了。至於是早上去治病還是下午去治病，能有多大影響？

你還別說，這個影響真有可能是致命的！

近日，來自法國里爾大學的 David Montaigne博士帶領的研究團隊發現，進行體外循環心臟手術的時間與心血管死亡、急性心衰、心肌梗死等一系列術後併發症的發病風險密切相關。早上進行手術的患者，這些併發症的發病風險是下午進行手術的患者的兩倍。

不僅如此，Montaigne博士最後還發現，這一現象原來受晝夜節律基因調節。同時Montaigne博士還找到了消除這種不良影響的辦法。這一發現發表在醫學權威期刊《柳葉刀》雜誌上（1）。

早上進行手術的患者術後併發症風險（紅色）是下午進行手術患者（藍色）的兩倍

體外循環心臟手術在臨床上主要用於各類先天性心臟病，瓣膜疾病以及大血管疾病的治療。然而，由於手術過程中需要建立體外循環，暫時停止心臟的跳動與泵血，因此不可避免的會引起心肌細胞的缺血再灌注損傷，誘發一系列的術後併發症，例如左心室收縮障礙，心臟衰竭等等（2）。

而由於目前臨床上尚無十分有效的辦法能夠保護心肌細胞免受缺血再灌注損傷，這一手術對於許多老年人以及糖尿病患者或者腎衰竭患者來說仍舊具有很大的風險（3）。因此，找到有效的保護心肌細胞免受缺血再灌注損傷的方法很有必要。

此前，人們已經發現，心血管疾病例如心肌梗死等，在早上比下午更易發病（4）。同時，一些學者還在小鼠試驗中觀察到，小鼠心臟對缺血再灌注損傷的耐受性與某些晝夜節律基因相關（5）。然而，晝夜節律是否對於人體存在相同的影響，以及影響程度目前還不清楚。

為此，Montaigne博士在2009-2015年間從里爾大學附屬醫院，按照嚴格的篩查標準篩選出了596名需要進行主動脈瓣置換術的患者。並將這些患者按標準分為兩組進行手術，一組在上午進行，一組在下午進行。這些患者全部由4名高級外科醫生中的隨機一個進行手術，每個醫生每天進行兩台手術，上午下午各一台。

隨後，研究人員會對完成手術的患者進行長達500天的跟蹤調查，以收集患者術後心血管不良事件數據（主要包括心血管死亡，心肌梗死，住院以及急性心衰）。

兩組患者的詳細數據

通過對這些數據進行分析，Montaigne博士驚奇地發現，相比與早上手術的患者，在下午進行主動脈瓣置換術的患者在隨訪過程中，出現主要心血管不良事件的風險降低了50%，其中心肌梗死以及急性心衰的風險降低最為明顯。

為了確定其中的原因，Montaigne博士隨後又隨機安排了88名需要進行主動脈瓣置換術的患者分別在上午以及下午進行手術。通過對這些患者在手術過程中的心肌損傷情況進行分析，Montaigne博士發現，在下午進行手術的患者的心肌細胞對於缺血再灌注損傷的耐受性更好。表現為在下午進行手術的患者，術後心肌細胞的損傷更小。

不僅如此，Montaigne博士還分別從早上手術的患者以及下午進行手術的患者身上提取了心肌細胞進行實驗。同樣發現，從下午進行心臟手術患者體內提取的心肌細胞在面對缺氧/復氧損傷時，恢復的更好。

所有這些數據表明，在上午和下午進行主動脈瓣置換術，患者術後併發症的發生風險是不同的。這與早上，下午心肌細胞對缺血再灌注損傷的耐受性不同密切相關。下午進行主動脈瓣置換術可以給患者的心肌細胞提供更好的保護。

人工心肺機

那麼為什麼下午手術可以顯著提高心肌細胞對缺血再灌注損傷的耐受性呢？

為了確定其中的機制，Montaigne博士分別在早上和下午提取人體心肌細胞樣本，並對其進行轉錄組分析。結果發現，心肌細胞在上午和下午有287個基因的表達是不同的，這些基因主要和晝夜節律密切相關。

結合之前對心肌細胞晝夜節律研究，Montaigne博士發現，心肌細胞對缺血再灌注損傷的耐受性，主要受晝夜節律基因Rev-Erbα的調節。它編碼一種轉錄抑制蛋白，在早上時，其活性較高，抑制心肌細胞對缺血再灌注損傷耐受性相關基因的表達。而在下午，Rev-Erbα基因的活性較低，因此心肌細胞對缺血再灌注損傷的耐受性被激活。

最後，Montaigne博士還在小鼠試驗中證明了，無論是敲除Rev-Erbα基因，還是人工合成的Rev-Erbα蛋白抑製劑，都能增強小鼠心肌細胞對缺血再灌注損傷的耐受性。這也意味著，靶向Rev-Erbα基因是一種有效的降低接受體外循環心臟手術患者術後併發症風險的方法。

總而言之，Montaigne博士的研究表明，人體心肌細胞對於缺血再灌注損傷的耐受性的確受晝夜節律調控。因此，通過抑制Rev-Erbα基因的表達，或者是選擇在下午進行手術，可以對患者的心臟提供更好的保護以及更好的預後。值得慶幸的是，研究人員已經開發出了靶向Rev-Erbα基因的藥物，目前正在準備進行臨床試驗。

參考資料：

1.Montaigne D, Marechal X, Modine T, et al. Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbα antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study[J]. The Lancet, 2017.

2.Hausenloy D J, Yellon D M. Ischaemic conditioning and reperfusion injury[J]. Nature Reviews Cardiology, 2016, 13(4): 193-209.

3.Thielmann M, Sharma V, Al-Attar N, et al. ESC Joint Working Groups on Cardiovascular Surgery and the Cellular Biology of the Heart Position Paper: Perioperative myocardial injury and infarction in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery[J]. European Heart Journal, 2017, 38(31): 2392-2407.

4.Alibhai F J, Tsimakouridze E V, Reitz C J, et al. Consequences of circadian and sleep disturbances for the cardiovascular system[J]. Canadian Journal of Cardiology, 2015, 31(7): 860-872.

5.Eckle T, Hartmann K, Bonney S, et al. Adora2b-elicited Per2 stabilization promotes a HIF-dependent metabolic switch crucial for myocardial adaptation to ischemia[J]. Nature medicine, 2012, 18(5): 774-782.

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