王振義：把砒霜變成靈藥的人

最近，關於馬兜鈴酸的爭議再起，讓人不禁感慨，中藥和西藥之間的巨大鴻溝。有人的認為中藥是一座寶庫，另一些人則認為，中藥是一個包袱。寶庫也好、包袱也罷，總之，中藥包括了形形色色的植物、動物和礦物。作為普通人，我們最關心的是，這裡邊，有沒有對疾病有用的？如果有的話，應該怎麼把它們找出來呢？

成功的例子有兩個，一個是屠呦呦和青蒿素，另一個么，就是我們今天要說的，王振義院士和三氧化二砷。

王振義院士（圖片來源：《王振義傳》）

緣起

王振義院士是研究血液的，而三氧化二砷，正是常說的砒霜。這二者之間，是怎麼產生聯繫的呢？

介紹他們認識的，是白血病。

《內科學》上說，白血病（leukemia）是一類造血幹細胞的惡性克隆性疾病。什麼意思呢？這話有兩層意思：首先，白血病的根源在於骨髓，因為造血幹細胞存在於骨髓內；其次，病變的造血幹細胞，和其他癌症細胞一樣，既瘋狂複製，又不肯履行正常細胞的職責。

血細胞分化（圖片來源：medlive.cn）

這就產生了一個很尷尬的局面：對於正常人來說，他們的骨髓細胞可以通過增值、分化，形成紅細胞運輸養料、生成白細胞保護機體、產生血小板減少出血；而白血病患者的骨髓，吭吭哧哧造了一堆細胞出來，這些細胞卻什麼用都沒有……

王振義院士的著手點，正是分化。既然這些細胞沒辦法發揮作用，那麼找一些誘導分化的物質，將它們變成正常細胞，不就能改善白血病的癥狀了嗎？

從70年代末到80年代初，王老爺子一直在著這方面的嘗試，最終找到了全反式維甲酸，極大地提高了急性早幼粒細胞性白血病（acute promyelocytic leukemia，以下簡稱APL）患者的生存率，甚至可以說，距離大獲全勝，只有一步之遙。[1]

這一步，叫做耐藥性。

問題

全反式維甲酸大規模運用以後，醫生們發現，有10%到15%的患者，表現出原發性耐藥性，這種葯從一開始就對他們無效；有效的患者中間，多數在6個月內複發，而且，複發的患者，對全反式維甲酸不再敏感——哪怕再次運用全反式維甲酸，病情也不會出現改善。[2]

就在這個時候，一個醫院引起了王振義的興趣。

1992年，哈爾濱醫科大學第一附屬醫院報道，他們運用亞砷酸注射液治療APL，完全緩解了達到了65.6%。[3]雖然效果比全反式維甲酸差一些，但是這種思路，讓王振義眼前一亮。

亞砷酸注射液的主要成分，是三氧化二砷；而三氧化二砷，就是常說的砒霜。潘金蓮毒死武大郎，用的是它；電視劇里動不動就銀針驗毒，防的，也是它(注釋一)。

潘金蓮毒害武大郎用的正是砒霜（電視劇《水滸傳》劇照，圖片來源於網路）

王振義早年受過中醫熏陶，後來進入震旦大學，接受了系統的西方醫學教育。然而，他在看到報道以後，既沒有急著肯定砒霜的功效，也沒有斥其為巫術。

震旦大學醫學院1948屆畢業生合影，三排左三為王振義（圖片來源：《王振義傳》）

他做了每一個合格的研究者都會做的事——查資料。

在翻閱了大量資料以後，王振義、陳竺（王振義的學生《用砒霜「進攻」白血病，陳竺拿下國際大獎》）發現，中醫典籍和古希臘的醫學記載中，都有用砒霜「以毒攻毒」治療疾病的例子；到了近代，19世紀的歐洲，也曾用砒霜對付白血病。

研究

正所謂「孤證不立」，現在多方證據已經有了，在理論上，存在那麼一絲可能，下一步要做的，就是用實驗去驗證它。

1995年，王振義向哈爾濱醫科大學的張亭棟教授發出邀請，請他奔赴上海，商討合作的可能。

張亭棟（左）與王振義（右）（圖片來源：《王振義傳》）

而張亭棟，有自己的煩惱。

70年代，他從當地人口中，得知了一種治療白血病的「秘方」。經過多次試驗，確定三氧化二砷是其主要有效成分；又經過多年臨床實驗，證實了三氧化二砷對白血病的效果。一晃眼，二十年間，哈爾濱醫學大學附屬第一醫院，已經收治了來自全國的兩千多位白血病患者，取得了不錯的成績。但是，砒霜治療白血病的方案，卻一直沒有得到國內外同行們的認可。[4]

在這樣的情況下，二者一拍即合，很快達成了建立科研小組、共同攻關的協議。

隨後不久，在兩人的領導下，哈爾濱、上海的研究者們，對三氧化二砷進行了體外實驗。簡單點說，就是在實驗室內培養癌變細胞，施以不同劑量的三氧化二砷，觀察癌變細胞的變化。結果顯示，三氧化二砷對癌變細胞有雙重作用：一定濃度下，它跟全反式維甲酸一樣，可以誘使癌細胞分化；另一種濃度下，它可以直接激活癌細胞的凋亡程序，殺傷癌細胞。[5,6]

三氧化二砷作用下，癌細胞逐漸正常（圖片來源：bloodjournal.org）

換言之，從理論上講，砒霜和全反式維甲酸可以聯合運用，發揮「1+1>2」的作用。

結果

至此，王振義等人已經從分子生物學角度，闡明了砒霜的作用機制。掃清了砒霜進入臨床運用的障礙。

砒霜的毒性雖然劇烈，但是可逆。國內外都曾進行過詳細的毒理測試。[7]有了自己的研究和前人的結論，王振義心裡就有底了，開始了臨床實驗。

他一共收治了15名複發性APL患者，在詳細向患者介紹研究情況、取得上海第二醫科大學瑞金醫院倫理委員會批准以後，開始了定量的臨床驗證。結果顯示，15名患者中，有14名出現了完全緩解。

瑞金醫院（圖片來源於網路）

就這樣，王振義不僅驗證了自己的假設，而且得到了三氧化二砷與白血病的量效關係。[8]從此，APL就從白血病中最惡劣的一種，變成了預後最好、最容易對付的一種。

縱觀王振義院士的研究，我們可以發現，在他的心裡，根本沒有中藥與西藥之爭，有的是現代醫學的研究方法：發現問題，提出假設，設計實驗，驗證假設。正是因為這套方法，近代科學體系才得以創立，世界才變成今天的樣子——砒霜才從毒藥變成了解藥。

注釋：

注釋一：砒霜的化學成分是三氧化二砷，傳統生產砒霜的方法是由砷的硫化物冶煉而成，由於提純技術有限，或多或少都會含有些硫化物，銀針與硫化物接觸後，會反應生成黑色的硫化銀。

參考文獻

[1] 王振義等. 誘導分化療法應用的現狀[J]. 中華血液學雜誌, 1994, 15(2): 105–107.

[2] 陳國強, 仲豪傑. 維甲酸耐藥性的發生機理及其可能對策[J]. 中國實驗血液學雜誌, 1995, 0(3): 245–249.

[3] 王振義. 開展砷劑治療白血病的臨床和機制研究[J]. 中華血液學雜誌, 1996, 17(2): 57–57.

[4] 陳揮. 王振義傳[M]. 上海交通大學出版社, 2015.

[5] 陳國強, 史桂英. 三氧化二砷對急性早幼粒細胞性白血病細胞株的雙重效應研究[J]. 中華醫學雜誌, 1997, 77(7): 509–512.

[6] CHEN G-Q等. Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells[J]. Blood, 1997, 89(9): 3345–3353.

[7] 鄧友平等. 三氧化二砷抗腫瘤作用的研究[J]. 中國中藥雜誌, 1999, 24(3): 174–175.

[8] SHEN Z-X等. Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients[J]. Blood, 1997, 89(9): 3354–3360.

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