癌症治療就像買彩票，生死卻不能隨命

實質上，這是一篇關於科技與癌症的長篇文章，需耐心閱讀。在抗爭癌症的長期鬥爭中，科技是人類所不斷追逐的利器，但我們最後往往會發現，能夠決定勝負關鍵因素卻是生命本身的意志，因為科技從來就不是一蹴而就的。

Carmen Teixidor已經與癌症鬥爭了30年

Carmen Teixidor女士與乳腺癌戰鬥了30年。她覺得，她已經看過了所有可能治好她癌症的醫生。她已經接受了多輪放療和激素治療，治療過程的確是一種煎熬。25 年前，她還嘗試過一次化療，但她的生活質量因此大打折扣，從此她將化療列入了黑名單。她也做過很多次手術，但當從麻醉中恢復意識後，她卻不得不面對讓人失望的消息，她開始對手術產生恐懼。

1985年夏天，她第一次得知自己得了癌症，當時醫生在她左胸發現了一個大的腫瘤，隨後她被迫做了乳房切除術。

在位於紐約的公寓里，她盯著地板回憶道：實在太可怕了。對於癌症診斷而言，從來就沒有所謂的好時候。但對於Teixidor來說，癌症診斷技術使她開始了自己的藝術生涯——她的兩座真人大小的雕塑被放在了洛克菲勒大學的廣場上，最近她還完成了Harlem醫院的壁畫。

這位身材苗條的女士已經年逾70，銀灰色的頭髮紮成了富有活力的馬尾辮，她經歷了一次又一次的癌症複發，接受過各種癌症治療方法，從外科手術到最近讓人難以置信的分子療法。

Teixidor 幾乎都沒有注意到對她病情產生了決定性影響的時刻。2013年秋天，位於紐約的斯隆－凱特琳癌症研究中心（以下簡稱斯隆癌症中心）的醫生分析了一小片她的癌細胞組織，並測定了癌細胞的DNA序列。就像很多學術癌症中心一樣，他們這樣做是為了尋找可能導致惡性增長的具有指示意義的基因突變。這些具有指示性的基因突變就是新一代特殊設計藥物的目標。

結果，Teixidor的癌細胞的確產生了一些受到醫學界關注的基因突變。但有一個問題是：當時沒有特別針對她的藥物問世。

對於Teixidor 來說，2013年秋天是個無憂無慮的時期，因為她的癌症（儘管複發了很多次）看上去已經受到了控制。但後來事情發生了變化。她說：兩年前，那次複發非常嚴重。她可以感覺到一些癌細胞從她的頭骨擴散出來，還有一些在她的下頜紮根。她的脖頸有腫瘤，之後掃描顯示她的骨頭和骨盆里也有腫瘤。這次的病症以前從未有過而且前景不容樂觀，這讓她很長時間都很陰鬱。

斯隆癌症中心的腫瘤學家向她推薦了一個化療方案，但她拒絕了。除了化療我別無選擇，為此我覺得非常壓抑，她承認。

塞翁失馬，焉知非福。正當Teixidor的癌症病情惡化時，醫療技術也有了進展。

斯隆癌症中心和其他機構經過測試發現，她癌細胞中的一個基因突變與一種試驗藥物的目標能夠匹配起來。雖然，當時癌症靶向藥物的價值還存在爭議（一個近期的科技評論文章將其描述為靶向腫瘤學的幻想），Teixidor依舊加入了臨床試驗，從2015年夏末開始服用藥物。

幾周後，她開始感覺癌細胞在減少——後來的掃描也證明它們確實變少了。

雖然有了Teixidor這樣讓人振奮的試驗結果，但靶向癌症治療的問題依然困擾著醫生、科學家、健康保險公司以及今年在美國確診的超過160萬癌症患者。有多少病人能從他們的癌細胞DNA測序中受益？誰會接受這個異常昂貴的治療方案？現在僅僅一小部分病人能從中受益，社會又願意承擔多少費用？

尋找目標

自從人類基因組項目開始，科學家們就一直夢想著，用精準的個人分子信息來指導疾病的診斷和治療。

思路其實很簡單：獲得患有某種疾病的患者的DNA序列，找到產生疾病的基因突變，然後就像打靶一樣，用設計好的藥物有目標地攻擊突變。

然而，不幸的是，生物的複雜性遠遠超出了我們現有的醫學知識範疇。雖然研究者們希望能夠用有限的幾種常見基因突變解釋很多疾病的成因——心臟病、高血壓、糖尿病和精神分裂，這些疾病有大量的失敗案例，但我們尚未掌握其機理。

然而，癌症治療卻是這些讓人失望的案例中的一個亮點。癌細胞很明顯地表現出基因異常，這就為藥物提供了明確目標。在靶向腫瘤療法受到廣泛議論之前，靶向治療方案已經成為了癌症治療中的主要方案。

1998年，美國食品藥品監督局批准了一種藥物，用於一小部分乳腺癌患者的治療，他們的癌細胞因為一種HER－2受體的表面分子存在而表現得異常活躍。Herceptin是第一個靶向癌症治療藥物，其後又有兩種暢銷葯研發問世，它們是2001年問世的Gleevec（目標是白血病中的基因突變）以及2011年問世的Zelboraf（目標是黑色素瘤的基因突變）。

隨著 DNA 測序變得相對便宜更能被大家接受，這些藥物的成功給了人們希望，任何一種腫瘤的基因都可能成為線索，幫助人們找到直接攻擊其突變的辦法。

簡單地說，靶向腫瘤治療背後蘊含的思路就是：醫生對腫瘤進行活檢，分析其DNA序列，發現基因突變，其中一些突變可以用已批准的分子藥物進行治療。曾經，醫生們會糾結於是治療乳腺癌還是皮膚癌，將來對癌症定性的依據會變成基因突變類型，而不再是身體的某個部位。

這聽起來非常誘人。研究者希望找到每一種癌症基因的弱點，但他們發現癌症突變的生物性要複雜的多得多。實際上，一位負責治療Teixidor的醫生已經開始證明，這到底有多複雜。

尋找一組病人

2012年4月，美國和歐洲15家領先癌症中心的醫生們開始招募病人加入一項大型臨床試驗，展開一種癌症靶向藥物的基礎前期測試。他們研究了過去10年的數據，發現患有黑色素瘤這種致命性癌症的病人中，有半數都有名為BRAF基因的基因變異。這種突變使得黑色素瘤細胞很容易受到一種名為Zelboraf藥物的攻擊。

雖然這種葯不能治癒癌症，甚至對一些病人沒有任何效果，但在某些病人身上，它能暫時控制住這種高度惡性腫瘤的擴散。

David Hyman是斯隆-凱特琳癌症研究中心的一位腫瘤學家

David Hyman是Teixidor在斯隆癌症中心的一位醫生，他領導了一個國際研究小組，他們的研究目標是尋找黑色素瘤中的突變是否存在於其他癌症類型中。

他們希望找到一組病人（不管他們癌症種類如何，都有相同的基因突變），然後用這種藥物對他們進行治療。

斯隆癌症中心的Hyman指出MRI掃描上的一個腫瘤

他們的研究結果發表在了2015年8月的《新英格蘭醫學》雜誌（New England Journal of Medicine）上，該結果對腫瘤學界是鼓勵也是警示。Hyman和同事們找到的攜帶BRAF突變的病人，分別患有肺癌、結腸癌、甲狀腺癌以及其他類型的癌症。

這種藥物對有的人有用，但讓人略感意外的是對有的人不起作用。比如對於非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer）患者，他們發現藥物能對超過40%的患者起效，減緩他們的疾病發展。

然而，對結腸癌患者而言，雖然他們也有相同的基因突變，這種藥物根本不起作用。

玻片上是經過染色的腫瘤活檢組織

這種結果困擾著一批腫瘤學家，比如Michael Kolodziej，他是Flatiron Health公司一位負責人。Flatiron Health是一家數據分析公司，主要負責從電子健康記錄中篩選信息。

實際上對於很多病人來說，這對他們沒有任何幫助，他說，但對於其他人來說，這可能是你可以做的唯一重要的事。但我現在還說不清具體對誰。

像這樣的困窘還有很多。在大多數癌細胞中找到突變都非常稀有，而且其中很多給出的醫學信息也模糊不清。現在有一些基因突變是可以治療的，其他的還不能——至少現在不能。此外，這些治療方案還不算真正的成功。它們只對一小部分病人有療效，但這些療效還沒有經過時間的考驗；對很多人則根本沒有療效。

研究者們正試圖找出原因。就在Hyman和同事們於2015年夏天發表了研究結果的同時，美國國家癌症研究中心（以下簡稱國家癌症中心）啟動了一項大型的野心勃勃的研究項目，他們希望，將所有癌症種類中的某一特定突變與合適的靶向治療方案匹配起來，為此要進行嚴格的測試試驗。

這項正在進行的研究包括了24個不同的子項目，每一個項目都通過特定路徑觀察分子的變化，路徑方向則由藥物來決定。項目涉及了3000多名患者，研究中心將他們的癌細胞進行了測序。

當研究者找到了匹配藥物以後，從10月份的結果看大概有22％的概率，他們就將相應的藥物直接送到癌症中心對患者進行治療。

國家癌症中心的Barbara Conley認為，一些關於靶向治療的懷疑是有證據的。我認為我們最終會成功。但這畢竟不是輕而易舉的事情。她說。Hyman對此沒有表示反對。但隨著更多的癌細胞得到測序，更多的靶向藥物被研發，靶向治療會快速發展。

一個幸運的患者可能會發現，今天沒法治療的癌症到了明天就有了治療辦法。現在Hyman可以在自己電腦里，輕鬆找出在斯隆癌症中心的系統中任何一個病人癌細胞產生的基因突變信息。

大贏家

2013年春天，Carmen Teixidor做了腫瘤活檢，但當斯隆癌症中心的研究者們尋找腫瘤細胞突變的位置時，基因測序沒有給出結果。他們隨後在10月份又重複了一次測試，這一次測試結果顯示Teixidor的癌細胞DNA有幾處突變，包括一個名為AKT1的基因。

不幸的是，當時並沒有相應的治療方法——用靶向治療的行話來說，它還不是有指導意義的基因突變。

然而，就像斯隆癌症中心的其他病人一樣，她的癌細胞DNA數據被加入了資料庫，這樣醫院的任何一個臨床測試首席研究員都能用她的癌細胞數據進行藥物測試。

AKT突變最早發現於2006年，被認為是癌症的誘因之一，有幾家製藥公司研發出了AKT抑制劑。最初在癌症患者中的試驗是非常不成功的，Hyman說，但是將藥物用在攜帶易受攻擊突變的患者身上，可能會加大藥物起效的機率。

AstraZeneca 公司是幾家研發 AKT 抑制劑中的一家，該公司生產了一種名為AZD5363的試驗用藥，提供給斯隆癌症中心等機構進行臨床試驗。

當Hyman於2014年開始從事AKT的靶向治療試驗時，Carmen Teixidor的名字出現在他的電腦屏幕上。Hyman說：隨著這個領域的發展，我們好像找到了治療她的辦法。

斯隆癌症中心的一位實驗技術員將DNA樣本放回低溫冷凍櫃中

2015 年 9 月，Teixidor 開始服用針對 AKT 突變的藥物，這種基因突變當時正在她身體里快速擴散。剛開始，藥物的副作用讓她日漸虛弱，所以她的醫生調整了劑量。後來，她的身體很快有了反應，效果非常明顯。

我們幾乎馬上看到了療效。在治療幾周後，她反映已經感覺不到腫瘤的存在。Hyman補充道：腫瘤消失了，這是當靶向治療起效時一個非常典型的效果，其療效非常迅速。

僅僅兩個月後，研究者就在美國癌症年會（American Association for Cancer Research）上展示了AKT試驗的初期結果。從初期分析的結果看，Hyman說：大部分患者接受治療後，癌細胞都有不同程度的退化。

他補充道，Teixidor 的反應維持的時間特別長。她的主治醫生現在正很細緻地研究她的癌細胞DNA序列，希望能找到為什麼她的癌細胞對這種療法異常敏感的原因。

在最近一次Teixidor與斯隆癌症中心的Hyman團隊見面時，她提了一個問題，一個很少有患者對試驗用藥提出的問題。我問了關於藥物的長期副作用。她說。答案是：沒人知道確切的答案。

值得嗎？

毫無疑問，Teixidor 也是足夠幸運的，能夠在一家大型研究中心得到治療。不是每家癌症中心都有條件使用最前沿的癌症基因組技術——最近，美國總統奧巴馬發起的癌症登月計劃也發表了官方聲明，承認了這種不平等。

他們在一份9月公布的報告中指出，絕大部分美國人都沒有機會得到靶向癌症測試治療。因為腫瘤學臨床試驗一般在大型的癌症研究中心進行，而不在大部分癌症病人進行治療的社區癌症中心進行。

斯隆癌症中心的實驗室里一台自動備樣儀

的確，癌細胞測序仍然是一個相對不普及的項目。前NIH負責人Harold Varmus認為，癌症基因組的一個巨大缺憾就是參與試驗的患者太少了。

美國醫療補助（Medicare）及大部分醫療保險（health insurers）都不涵蓋DNA測序的費用，而其費用不是小數目：每次活檢的癌細胞測序費用，根據測試機構不同從600到1000美元不等。

但是，Varmus指出這已經比一些標準化癌症檢查手段要便宜，比如很多成像掃描。他說：癌症患者一般都要進行幾十種成像掃描——CT掃描、PET掃描、MRIs等。這些檢查每一項的花費基本在 500 到 5000 美元不等。

斯隆癌症中心的資料庫意味著腫瘤信息已經可以使用

然而，測序費用只是造成靶向癌症藥物昂貴的一部分原因。靶向療法經常一個月就能輕易燒掉10000美元。保險公司通常不會報銷這些費用，因為他們沒法確定到底有多少患者能從中受益。

Vinay Prasad是位於波特蘭的俄勒岡州衛生科學大學（Oregon Health and Science University）的腫瘤學家，近期他的研究表明，在患有複發性無法治癒的腫瘤患者中，僅有1.5%的患者能從靶向療法中受益——但對於很多人來說，也只是延長几個月的生命。

他在一篇發表於《自然》雜誌的文章里說，儘管在極個別案例中對患者產生的療效讓人振奮不已，但大部分癌症患者還不能從靶向治療中受益。另一位腫瘤學家Howard West，質疑了研究者們的行為——他們為了極少數的成功歡呼雀躍。他們為了達到這種所謂的成功，卻對無數的失敗案例閉口不談。

他說：對，的確有一小部分贏家。但是這就像買彩票一樣。難道值得我們投入上百萬美元去找那幾個患者，要是找不到呢？

這些批評讓像Razelle Kurzrock這樣的研究者感到困惑，Razelle Kurzrock任職於加州大學癌症中心（UCSD）。Kurzrock和她的同事近期分析了上百個臨床試驗的結果並提出了他們的看法，當靶向藥物與特定癌細胞突變相匹配時，藥物起效的概率和無惡化生存期都有明顯增長（無惡化生存期，progression-free survival，這個指標是指藥物生效到患者的腫瘤重新惡化之間的時間）。

她說：顯然，靶向藥物對多種癌症都有效果。她的研究開始於休士頓德州大學安德森癌症中心，現在她在UCSD繼續該項研究。她認為，患者已經開始從新一代的測序和相應藥物中開始受益。

你可以看到顯著的效果，她說，當醫生使用多種靶向聯合治療方式時，藥物起效概率還能增加。

我們希望，一旦獲得更多數據後，能有更多的患者得到幫助。Hyman舉了個例子，去年3月FDA批准了一種藥物，針對大概1%的肺癌患者中出現的基因突變。

根據Hyman描述能顯著延長患者壽命。他表示，如果我們不用每年去尋找22.5萬名美國肺癌患者中的基因突變，那這些錢就可以省下來用在給病人的醫療保險上了。

我們沒法坐視不理，他說，即使它對100%的患者都不起作用，即使它只對1%、5%或者10%的患者有效，那也足夠了。

不管有多少人能受益，Carmen Teixidor仍然心存感激。就在前不久，她坐在電腦旁，翻看著裝滿她作品的文件夾。她解釋說，這是近期的一系列作品，原始圖片是一張聚焦於她自身皮膚的一英寸見方的照片。

然後，她對原始圖像做了修改——包括對皺紋和所有東西（通過鏡像和數字處理），創造出非凡的織物圖案和讓人驚嘆的三維形狀，比如花瓶和花朵。

在談話中，她提到與癌症相處了那麼多年已經讓她釋然。她發問：如果你不能感覺到生命的終點在哪，那什麼是生命？

Teixidor將繼續她與癌症的戰鬥

然而，在去年11月，醫生告訴她，她的癌細胞又開始長大，這讓她的未來多了一絲不確定。她苦笑道：現在，我選擇不去想它。