復方蒿甲醚：中藥出國「征戰」的典範，南非瘧疾患者的福音

中醫 01-19

來自中國的一種抗瘧新葯，成了南非誇祖魯－納塔爾省瘧疾患者的福音。

1999年，瘧疾在誇祖魯－納塔爾死灰復燃，當地的幾家診所很快人滿為患。由於狡猾的瘧原蟲在和傳統的喹啉類藥物的鬥爭中已經佔得上風，抗藥性不斷增強，醫生們只好眼睜睜地看著一批又一批的患者在痛苦中煎熬。2001年，當地衛生部門抱著試試看的態度，開始使用中國人研製的抗瘧新葯－－復方蒿甲醚。此後一年中，住院病人的死亡率下降了整整九成！誇祖魯－納塔爾的老百姓，尤其是兒童，獲得了重生的希望。

復方蒿甲醚：中藥出國「征戰」的典範，南非瘧疾患者的福音

「復方蒿甲醚是全球最重要的瘧疾藥物之一，」2004年12月21日，在北京舉行的復方蒿甲醚國際科技合作十周年慶祝會上，世界衛生組織(WHO)駐華代表貝漢衛(HenkBekedam)博士評價說，「人們一致認為，它在瘧疾治療上的里程碑地位世無匹敵。」

需求飆升

至今為止，復方蒿甲醚已獲得中國、美國等49個國家和地區的發明專利，並在80個國家和地區獲得藥品註冊。中國科學家耗費數十年心血研製的抗瘧新葯，逐漸贏得了世界的認可。藥品需求量大概是認可程度的最好說明：2002年，復方蒿甲醚的全球需求僅僅為10萬劑，2004年則飆升至440萬劑，2005年預計將達到3200萬劑！

近乎瘋狂的增長曲線使得諾華公司等生產廠家措手不及。復方蒿甲醚包括蒿甲醚和本芴醇兩種成分，其中蒿甲醚的原料為藥用植物青蒿(實際上是黃花蒿)。諾華公司中國區總裁李振福說，由於青蒿種植具有季節性特點，復方蒿甲醚的生產暫時遇到了瓶頸。

復方蒿甲醚需求增長的戲劇性轉折發生在2004年初。WHO於2001年正式將復方蒿甲醚等青蒿素類復方藥物作為一線抗瘧藥物在全球範圍內推廣，並於次年將復方蒿甲醚列入其基本藥物核心目錄。但是，儘管有了復方蒿甲醚這種治癒率高達95％以上且尚未發現抗藥性的良藥，絕大多數瘧疾患者服用的仍然是治癒率甚至不到一半的傳統藥物。

根據諾華與WHO簽訂的協議，在保證原料葯合理利潤的情況下，復方蒿甲醚以成本價向瘧疾流行發展中國家的公共部門提供，單位價格最多為2.4美元。這已經遠遠低於該藥品在發達國家私人市場27美元的價格，但傳統藥物的單位價格為不到0.2美元。於是，在非洲，大部分抗瘧葯採購資金流向了傳統藥物。每天，瘧疾依舊無情地奪走約3000名非洲兒童的生命。

面對這種人道主義災難，十多位瘧疾研究人員忍無可忍，於2004年1月在著名的英國醫學雜誌《柳葉刀》上撰文猛烈抨擊WHO和全球防治艾滋病、結核和瘧疾基金(簡稱「全球基金」)，稱兩家機構玩忽職守，「說得輕一點，這是在浪費寶貴的國際援助資金；說得重一點，這是在扼殺生命」。

WHO和全球基金對研究人員的嚴厲指責予以了否認，但變化也在隨後迅速發生。WHO大幅度調高了2005年的青蒿素類復方藥物需求預測，全球基金則已經撥出2億美元，來支持青蒿素類復方藥物的推廣。

「523項目」

復方蒿甲醚：中藥出國「征戰」的典範，南非瘧疾患者的福音

瘧疾病例如今在中國已屬罕見，諾華公司昌平工廠生產的復方蒿甲醚全部用於出口。這種由中國人研製的藥物不再直接造福於中國人，卻正為全球公共衛生事業作著卓越貢獻。尚比亞人甚至給它取了個「ntwamen」的新名字，意思是「Wearehappy(我們的福音)」。

和很多熱帶病藥物一樣，復方蒿甲醚也與戰爭有著千絲萬縷的聯繫。1960年代，在硝煙迷漫的越南戰場，交戰雙方因瘧疾死亡而非戰鬥減員的人數一度高達傷亡總數的九成。應越南政府的請求，在周恩來總理的親自領導下，全國瘧疾防治研究協作會議於1967年5月23日在北京飯店召開，代號為「523項目」。

在極為艱苦的條件下，中國科學家通力合作，於1970年代初從黃花蒿裡面提取出了抗瘧的有效成分，命名為「青蒿素」。青蒿素是第一個由中國發現的全新化學結構的藥品，也有人稱之為藥物領域的「兩彈一星」。

不過，青蒿素存在殺蟲不徹底等諸多軟肋。科學家們遂著手對其進行化學結構改造，先後推出蒿甲醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素等藥物，壯大了青蒿素的家族。其中，蒿甲醚由中科院上海藥物所李英教授等人研製成功，抗瘧活性比青蒿素高出數倍以上。

蒿甲醚也不完美，它有著作用時間短、複發率高等缺點。幸好，軍事醫科院微生物流行病所鄧蓉仙教授等人發現了可與之互補的化學合成「雞尾酒」，最終發明出復方蒿甲醚。

走向世界

此後，復方蒿甲醚這一「夢幻組合」能否打入國際市場、贏得國際認可，成了科學家們的一大心病。他們開始尋找國際上的合作夥伴，其中包括瑞士製藥巨頭汽巴－嘉基公司(1996年與山德士合并為諾華)。

十多年前即代表汽巴－嘉基與中方談判的金海蘊(JeanHeimgartner)女士說，該公司的熱帶病科學家非常看好復方蒿甲醚的前景，認為它可能成為抗瘧葯的一大突破。

但諸多障礙橫亘在了雙方面前。當時，無論是藥物研究和生產等環節的規範化，還是專利的保護，在國內都屬於稀有事物，很多人甚至聽都沒聽說過。1986年，經WHO聯繫，美國食品藥物管理局(FDA)曾對中國青蒿素製劑生產廠家進行GMP(藥品生產質量管理規範)檢查。本來，規範化是藥品上市的必要前提，國內企業卻懷疑WHO和FDA受到美國軍方「關照」，是專門來找碴的。這種接觸的結果可想而知。

軍事醫科院微生物流行病所原所長沈德林說，那場國際談判進行得異常艱難，前後持續四年之久，中方是一邊談判一邊補課，包括按照國際註冊標準進行補充實驗等。中方參與者被瑞士方面的「挑剔」弄得傷透了腦筋，卻也因此走上與國際接軌的道路，軍事醫科院微生物流行病所還成為國內最先按照發達國家GCP(藥物臨床試驗質量管理規範)標準進行臨床研究的單位。

在復方蒿甲醚國際合作十周年慶祝會上，發明人之一周義清教授還回憶起13年前那驚心動魄的43天。1990年，為了便於與國外企業合作，科學家們在中國專利局申請了復方蒿甲醚的工藝專利(那時國內尚未保護藥品組方專利)。結果等到次年與汽巴－嘉基簽署前期協議時，距離申請國際專利的最後期限只剩下短短的45天。中瑞雙方遂開足馬力夜以繼日地工作，終於在專利申請有效期還剩兩天時，把申請文件遞交到了60個國家和地區的專利部門。「這樣的速度令我終生難忘，」周義清說，「如果沒有專利作為基礎，根本談不上後來的合作。」

1994年，中瑞雙方正式簽署專利開發許可協議。諾華公司負責復方蒿甲醚在國際上的研究和開發工作；中方的其他參與者中，中信技術公司是項目聯絡人，昆明製藥負責生產蒿甲醚，1995年加入的浙江新昌製藥負責生產本芴醇。

有益的借鑒

復方蒿甲醚：中藥出國「征戰」的典範，南非瘧疾患者的福音

合作協議正式簽署之後，諾華組織了有國際著名科學家和中方合作者參與的研究隊伍，在全球20多個國家開展了復方蒿甲醚的國際多中心臨床試驗，參與試驗的志願者達5000多人。2003年，諾華還與國際瘧疾風險基金(MMV)簽署了合作開發兒童劑型的協議，預計兒童劑型將在2007年全面上市。

此外，據昆明製藥研發總監馬維鵬介紹，諾華先後派出多位專家對昆明製藥和新昌製藥的GMP改造進行指導。終於，昆明製藥在2004年通過WHO的GMP檢查，新昌製藥則通過了諾華的GMP審計，正等待國際GMP認證。

通過與諾華的合作，中方參與者不僅彌補了自己在藥品研發生產規範化和專利保護等方面的致命缺陷，也避免了多年心血結晶束之高閣的尷尬命運。「如果沒有與諾華的合作，(復方蒿甲醚)恐怕很難成功地進入國際市場。」蒿甲醚的研製者之一李英教授說。

此外，李英說，關於中藥研究的現代化，國內召開過很多會議，組織過很多討論，不少說法都比較新潮，成果卻似乎不明顯，相比之下，世界公認的青蒿素研究大概可以提供一些有益的借鑒。

有人認為，青蒿素本質上是一個西藥，是從中草藥青蒿中提取有效成分，按照西醫理論研製出來的，不能看作中藥現代化的範本。但很多科學家並不同意這種看法。2004年11月在北京舉行的國際傳統醫藥大會上，英國中醫藥學會副主席沈惠軍就說，如果中國科學家能夠研製出10個像青蒿素一樣成功的藥品，相信中醫藥會在國際上享有崇高的地位。

「中國科學家對青蒿素的重新發現以及隨後若干年的研發工作，如今已載入現代醫學史，」WHO駐華代表貝漢衛說，「這些故事應該在中國之外和醫藥領域之外也發揮激勵作用。」