下肢缺血性疾病規範化治療爭議與共識
下肢缺血性疾病規範化治療
爭議與共識
陳躍鑫，周夢馨，劉昌偉
中國實用外科雜誌2017,37(12):1349-1354
摘要
下肢缺血性疾病是一種常見疾病，嚴重影響病人的生活質量、肢體存活甚至危及生命。其治療需要綜合運用各種手段，主要包括嚴格控制危險因素、合理的抗栓治療、指導病人進行運動鍛煉、盡量確保組織缺損最小化以及對於有指征的病人積極進行血管重建干預等。隨著藥物和器械的發展，下肢缺血的治療也面臨著前所未有的機遇和挑戰，既已形成一些共識，但也存在著較多的爭論，有必要進一步通過臨床實踐以及高質量的臨床研究來指導下肢缺血性疾病的規範化治療。
下肢缺血性疾病是指由各種原因導致的下肢動脈狹窄或閉塞、血流灌注不足，從而導致下肢出現間歇性跛行（intermittent claudication，IC）、潰瘍、壞疽等缺血表現的一類疾病。最常見的導致下肢缺血性疾病的原因是動脈硬化造成的下肢動脈硬化閉塞症（lower extremities arteriosclerosis obliterans，LEAO），除此之外還包括其他非動脈硬化性的原因，如下肢動脈栓塞、血栓閉塞性脈管炎、主動脈狹窄、下肢動脈肌纖維發育不良、大動脈炎、結節性多動脈炎，永存坐骨動脈、腘動脈壓迫綜合征、腘動脈外膜囊性變、腘動脈瘤、原發性血管腫瘤、髂動脈內纖維化以及因各種高凝狀態導致的動脈內血栓形成等。總體而言，下肢缺血性疾病的治療主要分為5大類，包括危險因素的控制、藥物治療、一般治療、腔內治療和手術治療。本文將就下肢缺血性疾病的規範化治療以及各治療措施中存在的爭議與共識進行探討。
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危險因素的控制
高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、肥胖、慢性腎功能不全等是LEAO的主要危險因素。合理控制危險因素有助於減緩LEAO的進展，預防心腦血管事件的發生。主要危險因素控制措施和目標包括［1］：（1）戒煙，包括自主戒煙或通過尼古丁替代療法等達到戒煙的目的。（2）控制體重，使體重指數（BMI）控制在20~25的範圍。（3）降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。對於心血管風險極高危的病人，LDL-C須＜1.8 mmol/L（70 mg/dL）；心血管風險高危的病人，LDL-C須＜2.6 mmol/L（100g/dL）；其餘病人LDL-C控制在3.4 mmol/L（130 mg/dL）以下。心血管風險程度評分參照SCORE評分系統（Systematic Coronary Risk Estimation）。實際上，根據評分系統，需要再血管化或已經再血管化的LEAO病人都屬於心血管風險極高危的病人，對此類病人尤其應注意將LDL-C控制在1.8 mmol/L以下［2］。對於LDL-C水平較高難以達標的病人，可將LDL-C降低50%作為替代目標［1］。（4）將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，並且注意收縮壓不要低於110~120 mmHg。降壓藥物優選血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEIs）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）類藥物，但其他類型降壓藥物，包括β受體阻滯劑也可應用。
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抗栓治療
抗栓治療是下肢缺血性疾病的重要治療措施。抗栓藥物主要包括兩類，一是抗血小板藥物，包括血栓素A2抑製劑（阿司匹林）、P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷、替格瑞洛等）和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑製劑（替羅非班等）；另一類是抗凝藥物，包括肝素、低分子肝素、華法林、新型口服抗凝藥物等。
對於癥狀性LEAO，抗血小板藥物的合理應用有助於減少下肢動脈缺血性事件以及相關的心血管事件的發生率［3］，同時有助於提高下肢動脈重建術後通暢率。但是，抗血小板藥物帶來的出血風險也是影響病人預後的重要因素，臨床必須充分考慮和權衡。
目前，對於LEAO的抗栓治療仍存在較多爭議，主要包括以下幾點。
（1）無癥狀性LEAO，是否需要啟動抗血小板藥物治療。根據2009年抗栓試驗協作組的Meta分析［3］，ACCP建議對於無癥狀型LEAO病人可予口服阿司匹林75～100 mg/d以預防相關心血管事件發生［4］。但是，兩項大型RCT研究認為，僅有踝肱指數（ABI）降低（＜0.9或1.0）而無下肢缺血癥狀，且無心腦血管癥狀的病人，應用阿司匹林抗血小板治療並不能降低下肢血管事件或心血管事件的發生率［5-6］。因此，歐洲心臟病學會（ESC）2017指南推薦無癥狀性LEAO無須應用抗血小板藥物［1］。
（2）抗血小板藥物的選擇，何者最優。或者各種不同抗血小板方案各自適合哪些類型的病人——是選擇單一抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT），還是雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），甚至三聯抗血小板治療（triple antiplatelet therapy，TAPT）。目前可以達成共識的是，癥狀性LEAO，至少需要長期SAPT［3］，DAPT與SAPT相比，雖然可以降低癥狀性LEAO病人心血管事件的發生率，但卻增加了病人發生嚴重或致命性大出血的風險［7-8］，因而病人的臨床獲益並不明確。
但是LEAO病人腔內血管重建後如何進行抗血小板治療，目前證據有限。MIRROR研究認為DAPT相比SAPT有助於改善腔內治療後的通暢率，但其研究樣本僅為80例［9］。儘管相應的循證醫學證據不多，但大部分臨床醫生會選擇腔內血管重建術後至少應用DAPT 1個月，而且病變部位越靠近末梢，DAPT時間越長。而如果腔內治療應用了藥物塗層球囊或藥物支架，則DAPT需要更長時間：Zilver PTX研究中採用的方案是強制DAPT 2個月［10］，而IN.PACT SFA研究則採用了更長時間的DAPT［11］。總之，對於LEAD血管重建後的抗血小板用藥策略，異質性較強，存在較多爭論和臨床不一致性，需要有強有力的循證醫學證據予以支持。
（3）SAPT時是選擇阿司匹林還是氯吡格雷？CAPRIE研究的LEAO亞組分析提示，氯吡格雷優於阿司匹林［11］，美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）2016年指南［12］和ESC2017年指南［1］均指出SAPT時氯吡格雷優於阿司匹林。然而，不容忽視的是，實際應用中，氯吡格雷抵抗在LEAO的病人中並不少見，尤其是病人合併糖尿病、腎功能不全時，氯吡格雷抵抗將直接影響LEAO病人的結局。替格瑞洛雖然能提高氯吡格雷抵抗病人的血小板抑制率，但在EUCLID研究中［13］，替格瑞洛與氯吡格雷相比，並未在外周動脈疾病的病人中體現出療效和安全性的優勢，因此，目前仍不推薦將替格瑞洛作為SAPT的一線用藥。
（4）抗凝治療，包括現有的華法林、新型口服抗凝葯如利伐沙班等，對於慢性LEAO的長期治療究竟地位如何，長期以來一直存在較大的爭議。既往研究認為，之所以不支持LEAO病人應用抗凝治療主要基於兩大理由：一是抗凝治療不能減低LEAO病人心腦血管事件發生率，反而增加出血併發症發生率；二是抗凝治療不能改善LEAO病人的跛行距離［14-15］。事實上，抗凝治療在動脈硬化疾病的長期治療中有著積極的臨床意義。從機制上來看，動脈內皮損傷、血小板聚集、血管收縮均可以導致凝血系統激活，從而加劇動脈狹窄和閉塞，而抗凝治療可以較好地阻斷凝血系統的激活。如果合理控制出血風險，聯用抗血小板藥物和抗凝藥物有助於改善PTA術後再狹窄率［16］，改善旁路術後移植物通暢率［17］。因此，抗凝藥物在LEAO的治療中仍應佔有一席之地，主要體現在［18］：慢性LEAO病人短期內缺血加重。急性下肢缺血病人（癥狀 14 d 以內）。LEAO病人合併房顫或機械瓣置換後，須長期抗凝。LEAO病人合併高凝傾向。LEAO病人PTA術後的特殊情況下，如流出道條件差、血栓負荷重等。LEAO病人旁路術後的特殊情況下，如遠端流出道不佳、橋血管口徑較小（≤6 mm）、膝下旁路術、橋血管路徑較長、複合旁路術等。對於合併房顫、機械瓣置換或明確高凝傾向等需要長期抗凝的LEAO病人，如未重建血運或者是採取旁路手術重建血運，則可單純應用抗凝藥物；在採用PTA等腔內治療後，如果病人出血風險不高，則抗血小板聯合抗凝的用藥方案至少持續至術後1個月，之後可行聯合或單純抗凝；如果病人出血風險高，則考慮單純抗凝治療［1］。
新型口服抗凝藥物作為抗凝藥物中的後起之秀，已在靜脈血栓栓塞症（VTE）的防治中佔據重要地位，在動脈疾病的治療中，也逐漸獲得重視。近期的急性冠脈綜合征二級預防的ATLAS TIMI 51研究認為利伐沙班聯合雙聯抗血小板治療，可顯著降低血栓事件，但增加出血風險，卻不增加顱內出血或致死性出血風險［19］。而在PIONEER AF-PCI研究中，與VKA + DAPT相比，利伐沙班 15 mg 口服 + SAPT，和利伐沙班 2.5 mg，每日2次 + DAPT 可顯著改善安全性，且療效與VKA + DAPT相當［20］。利伐沙班在冠狀動脈疾病和外周動脈疾病的二級預防的COMPASS研究，利伐沙班2.5 mg每日2次聯合阿司匹林，較單用阿司匹林效果更為顯著［21］。
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下肢缺血性疾病病人的運動鍛煉治療和組織缺損最小化管理
運動鍛煉是LEAO病人治療的重要組成部分。規律的運動鍛煉可減輕下肢缺血癥狀、改善無痛步行距離和最大步行距離，提高生活質量和生活能力。推薦的行走鍛煉方法為每次步行 30～45 min，每周至少 3 次，至少持續 12 周［22］。 除此以外，應指導LEAO病人，尤其是合併糖尿病的LEAO病人，進行足部自我檢查和健康的足部運動，避免外傷和燙傷，以助於降低糖尿病足、下肢潰瘍和截肢的發生率。一旦發現足部潰瘍壞疽，應高度重視、及時就醫。
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IC病人的血管重建
IC的LEAO病人是否需要血管重建，採用何種方式進行血管重建，須結合病人的缺血癥狀、癥狀對生活質量和機體功能狀態的影響程度、病人合併的危險因素、血管重建術給病人帶來的風險收益比、病人的主觀願望以及病人對生活質量的要求來綜合決定。對於IC病人，與治療重症下肢缺血（critical limb ischemia，CLI）不同，血管重建的目標是緩解癥狀、同時要儘可能提高血管重建後的遠期通暢率。目前對於IC病人的治療存在某些不規範的做法：（1）只重視血管重建治療，忽略生活指導、運動鍛煉和基礎藥物治療。（2）一味根據病變治療，不考慮病人的癥狀和對生活質量的要求。（3）只考慮開通率，而忽視血管重建後的遠期通暢率。常可見到雙側SFA相同病變的病人，一側在血管重建後發生再閉塞，結果癥狀甚至比未乾預側更嚴重。
IC病人的規範化處理流程可參照2017年ESC指南［23］，需要強調的是：（1）單純IC的病人，應該給予運動鍛煉治療（最好是監督下的運動鍛煉治療）和藥物治療，療程3個月，再根據治療效果決定是否需要血管重建。處理的時機和指征上，不同部位和程度的病變可能略有爭議：單純的髂動脈TASC A/B疾病，由於病變腔內治療後通暢率較高，是否可以放寬處理指征以更積極進行干預；單純SFA病變的IC病人，尤其是長段病變，考慮到重建後的通暢率，可適當收緊血管重建指征。（2）孤立性膝下動脈病變的IC病人，盡量選擇運動治療和藥物治療。（3）主髂動脈病變的IC病人，儘管在目前的技術條件下，腔內治療即使在TASC D級病變也能有很好的開通率，但如果病人比較年輕，一般情況好，考慮到血管遠期通暢率，血管重建方式仍建議首選開放手術。另外，平腎主髂動脈閉塞和累及到腎動脈的主髂動脈閉塞，在病人可耐受的情況下，應盡量考慮開放手術重建。（4）所有累及股總動脈的病變應盡量考慮雜交手術或開放手術。（5）單純SFA病變的IC病人，更應充分重視運動和藥物治療的重要性。如需要血管重建，則應充分考慮重建後的通暢率：如病變過長（＞25 cm）或腔內治療後再狹窄，如病人可耐受或自體靜脈條件尚可，可考慮選擇開放手術，而其他病人則採取腔內治療。（6）IC病人，股腘動脈旁路手術首選自體靜脈，在自體靜脈條件不佳時，膝上股腘動脈旁路手術可考慮選擇人工血管。股-膝下動脈旁路手術不適合於單純IC的病人。（7）藥物塗層球囊對於SFA短段病變（＜25 cm）和支架內再狹窄的IC病人有一定的優勢。
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CLI病人的血管重建
CLI是LEAO最嚴重的表現形式，預後極差，具有較高的截肢率和病死率。因此，CLI病人在條件許可下應積極進行血管重建，目的是重建有效的下肢血運，以降低截肢平面，或減少靜息痛、促使潰瘍癒合，力求組織缺損最小化、儘可能保留下肢功能以及改善生活質量。重症下肢缺血的治療流程可參照2017年ESC指南［23］。下肢廣泛瀰漫性慢性病變更傾向於外科開放手術。肢體有未癒合潰瘍或壞疽者，往往要求參照Angiosome的概念儘可能重建一條直達足部的血流。單純靜息痛的病人可以考慮採取分期干預的方式。如肢體已經壞疽伴嚴重感染（如氣性壞疽或敗血症），緊急截肢可能是必要選擇。對於頑固的缺血性靜息痛、預期生存時間較短的 CLI病人，合理鎮痛及其他支持性治療或許是最好的治療方式，必要時也可考慮截肢。
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LEAO病人各種血管重建方式的爭論
LEAO病人血管重建的方式主要包括腔內治療、開放手術治療和複合手術。尤其以腔內治療目前可供選擇的處理方式最多，包括普通球囊擴張、球囊擴張加支架、藥物塗層球囊（drug coated balloon，DCB）、藥物塗層球囊加補救性支架、藥物支架、腔內減容（旋切、激光消融、抽吸）、腔內減容加藥物塗層球囊和補救性支架、覆膜支架等。但是哪種方式最優，目前尚無定論，相應的臨床研究的數據也較為有限。
藥物塗層球囊是目前較為廣泛接受的腔內治療器械，藥物塗層球囊可以通過藥物作用於血管內中膜，達到抑制血管內膜增生的目的。在藥物塗層球囊時代，支架已經不再是必須，「leave noting behind」的概念已深入人心。但須注意，藥物塗層球囊也並非全能，對於嚴重鈣化病變藥物塗層球囊的應用存在一定的局限性。藥物塗層球囊治療後管腔的回縮和夾層，也仍然需要應用相應的補救性支架。另外，藥物塗層球囊也非一勞永逸，它雖然可以改善腔內治療術後的1、2年的通暢率［11］，但是正如DEBATE?ISR研究指出，DCB的遠期通暢率的改善並不明顯［24］。
在膝下動脈病變的處理中，藥物塗層球囊的應用更是存在爭議：一部分研究認為藥物塗層球囊能改善膝下動脈病變腔內處理後1年的再狹窄率和再干預率［25-27］；然而另一些研究卻認為，12個月的隨訪期，DCB降低再狹窄率和再干預率的優勢並不明顯［28-29］，反而有可能會提高重大截肢
率［30-31］。有作者認為，這種差異化的結論，也可能與缺乏標準的傷口管理方案，DCB種類差異相關［32］。
另外，減容技術（包括定向腔內斑塊旋切術、經皮機械血栓切除術、準分子激光血管成形術等）可以與藥物塗層球囊聯合應用，進一步提高血管重建術後通暢率［33-35］，但目前還缺乏較大樣本的臨床研究數據。
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急性下肢缺血的血管重建
急性下肢缺血，一方面要積極查找誘發急性下肢缺血的原因，另一方面應在給予抗凝治療的基礎上，積極予以血管重建。重建方式包括導管溶栓、腔內血栓抽吸，切開取栓和搭橋手術等。導管溶栓和腔內血栓抽吸可以聯合應用以減少溶栓藥物的劑量，提高開通率。PTA+/-支架可用於輔助處理溶栓或取栓後的殘餘血管病變。但對於缺血嚴重，尤其是已經出現神經功能障礙的急性下肢缺血病人，應儘快開通血運，而單純導管溶栓則不適用於這類病人。
總而言之，下肢缺血性疾病的治療應採取綜合治療的策略，包括危險因素控制、抗栓藥物治療、運動鍛煉和血管重建。不同的情況下，下肢缺血性疾病的治療既有共識，又存在爭論。相信在不久的將來，隨著腔內技術和治療理念的進步，隨著更高質量臨床研究證據的獲取，下肢缺血性疾病的治療必將邁上一個新的台階。
（參考文獻略）
（2017-11-02收稿）
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