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前沿:細胞分裂的命運:變與不變的博弈

細胞通過分化形成多種類型的細胞,但不同的細胞如何維持自身身份?

撰文 | 徐 鵬、於文強(復旦大學生物醫學研究院)

責編 | 葉水送

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大千世界,「變」是永恆的主題,唯一「不變」的就是「變」,構成生命體的細胞也是一樣,在有絲分裂過程中,必須維持「變」與「不變」的平衡。當這種平衡被打亂,細胞身份將難以維持,要麼發生細胞重編程,要麼細胞身份紊亂進而步入病變甚至癌變的不歸路。一個細胞在有絲分裂後變成兩個細胞,並不是想像的那麼簡單,正是「變」與「不變」博弈的結果。

變是生命的本質屬性,不變是生命存在的前提

生命如此多元,小到細菌、螞蟻,大到人類、鯨魚,它們共同構成了這個多姿多彩的世界。生命的本質屬性是什麼?有人說,生命的本質屬性是變化。對於人類這種多細胞生物而言,在時間的維度上,我們從受精卵到個體(從0到1),隨後經歷少年、青年、中年、老年,最終歸於塵土(從1到0);在空間的維度上,人體內包含200多種細胞,細胞與細胞之間又是如此不同,它們在各自的軌道上重複著從0到1再到0的循環。

從細胞層面思考,在細胞分裂過程中,細胞遺傳物質先進行拷貝,平均分配到兩個子細胞中去,最後實現細胞的複製。但為什麼肝細胞分裂後,依然是兩個肝細胞;肺細胞分裂後,依然是兩個肺細胞?像這種我們平時認為不是問題的問題,有個專有名詞叫做Bookmarking,即細胞在有絲分裂過程中存在維持細胞自身身份的「書籤」,而這種現象無疑是通過表觀遺傳學進行精密調控的。

在細胞有絲分裂過程中存在兩個重要的核心問題:1)細胞如何在細胞周期中保持細胞自己特定的身份(Cell Identity);2)細胞通過什麼機制保證不會變成其他細胞。正是這種「變」與「不變」的平衡,共同維持了細胞身份在有絲分裂中的穩定遺傳。

細胞如何維持自身的身份?

對於人體內的200多種細胞,每一種細胞都有其特定的基因表達模式。廣義上的細胞身份可以理解為細胞中基因的時空表達模式。而對於細胞身份的維持而言,任何一個活細胞一定會處在細胞周期中的某一個時期,即G1期、S期、G2/M期或G0期,但是處在任一時期的細胞都需要維持其特定的身份。舉例來說,肝細胞在細胞周期的任一時期都應該是肝細胞,既要表達肝細胞特有的基因,且保證不表達其他器官組織相關的基因。在G1期、G2/M或G0期比較好理解,帶有組蛋白修飾的核小體纏繞在DNA上調控基因的表達,維持細胞的身份。

但在細胞周期的S期,事情就變得相當複雜,因為這涉及到另外一個常識性的問題。在有絲分裂的S期,隨著DNA複製,DNA雙鏈與組蛋白八聚體緊密纏繞形成的核小體會滑開或者移除,以保證DNA處於開放狀態,進行複製或者必要的轉錄。如果表觀遺傳學因素(包括組蛋白修飾)在細胞有絲分裂過程中是維持細胞身份的決定因素,而此時的問題是,在全基因組水平上核小體缺失的情況下,在S期處於開放狀態的DNA通過表觀遺傳學機制(此時組蛋白修飾將無所依附)維持細胞身份就顯得力不從心,確保細胞不會變成其他細胞就成了「空口承諾」。

核小體缺失,只回答了問題的一半

早在2004年,Bradley Bernstein等在研究酵母核小體佔位時,就提出了「啟動子區域核小體缺失」(Nucleosome-depleted promoters)的概念。他們發現,「核小體缺失的啟動子」可提供轉錄因子的結合位點,進而調控基因表達。2011年,研究人員進一步發現,啟動子附近的「核小體缺失區域」(Nucleosome-depletedregions, NDRs)通過改變共激活因子結合位點的覆蓋率,進而調控特定基因的表達,這提示NDRs可能在細胞周期中通過開放細胞特有基因區域的染色質狀態,進而使細胞自身特有基因得以表達保證細胞身份的傳遞。

NDRs的相關研究僅僅解釋了細胞為什麼可以維持身份,即「如何忠實做自己」,但不能回答細胞在有絲分裂後「為何不會背叛自己」。從邏輯上講,目前只證明了必要性,還缺少充分性的證明。在細胞分裂過程中,細胞只表達自己特異性的基因對於維持身份是不夠的,它還必須抹除掉其他的可能性,比如肝細胞中的肺特異性的基因必須被抑制掉,反之亦然。那麼問題來了,NDRs只負責表達該細胞類型特異性的基因,誰來負責關閉或抑制其他細胞類型特異性的基因呢?

核小體安保區的發現,留下諸多科學問題

最近,我們課題組在Human Molecular Genetics發表文章,發現在細胞周期中(與NDRs相對應)還存在一種「核小體安保區域」(Nucleosome-Secured Regions,NSRs),提出了NSRs在細胞周期中與NDRs共同維持了細胞身份的遺傳,確保細胞在有絲分裂後不會背叛自己的身份。

核小體安保區域在維持細胞身份中扮演的角色

轉錄因子的「我要改變命運」和NSR的「你先歇著」構成細胞命運轉換與維持中的主旋律。在細胞周期整個過程中,結果顯示DNA甲基化幾乎沒有任何變化,提示DNA甲基化在維持細胞身份中發揮重要作用,那麼細胞通過什麼表觀遺傳學因素使細胞不會變成其他細胞呢,染色質在這裡會不會發揮作用?我們發現即使在S期大部分核小體都缺失的時候,有些區域核小體鬼使神差的堅守在那裡,這引起了我們的好奇心,並將這些區域命名為NSR(Nucleosome-Secured Regions),即核小體安保區域。有意思的是NSR的區域與在細胞周期中不僅穩定維持還參與基因的沉默,特別是NSRs主要沉默那些非細胞自身譜系的基因,比如在肝癌細胞系HepG2中,NSRs沉默骨骼肌相關的基因。NSR選擇性沉默基因的功能與NSR區域富集了細胞屬性相關的H3K27me3的修飾有關。

進一步分析發現,NSR不僅抑制了其他組織特異性基因的表達,NSR區域核小體的聚集也事實上剝奪了其他足以改變細胞命運的組織特異性的關鍵轉錄因子結合的機會,可謂是一箭雙鵰,為細胞身份的維持上了雙保險,NSR功能的缺失可能是細胞命運轉變的前提條件。

我們提出一個細胞命運決定中的新概念NSRs,並通過對不同細胞周期核小體佔位的分析,揭示了NSRs在細胞身份維持中具有不可或缺的功能,完善了細胞身份維持的理論體系,提出NSRs和NDRs的共同作用是細胞身份維持的充分必要條件。但NSR概念的提出,也牽出了更多懸而未決的問題亟待回答。

事實上,表觀遺傳學因素和轉錄因子在細胞命運決定中發揮什麼樣的作用,一直是生命科學領域爭論不休的話題,儘管有證據顯示轉錄因子在細胞命運轉換中發揮著重要作用,但是NSR的發現告訴我們,如果轉錄因子的結合位點被NSR所佔據,即使在細胞命運保護因素最薄弱的S期,轉錄因子依然很難發揮作用,從而使細胞命運的轉換擱淺。

從某種意義上說,轉錄因子要改變細胞的命運,必須徵得NSR的同意,才有發揮作用的「可乘之機」。可以想像一下,如果沒有NSR的保護,我們細胞的命運將變得飄泊不定,一有風吹草動,任何一個轉錄因子都會輕易改變細胞的命運,組織器官的穩態將難以維持,這對一個生命體來講必然是毀滅性的。

參考文獻

1. Bernstein BE, Liu CL, Humphrey EL, et al. Global nucleosome occupancyin yeast. Genome Biol. 2004;5(9):R62.

2. Bai L, Charvin G, Siggia ED, et al. Nucleosome-depleted regions incell-cycle-regulated promoters ensure reliable gene expression in every cellcycle. Dev Cell. 2010,18(4):544-55.

3. Luo H, Xi Y, Li W, et al. Cellidentity bookmarking through heterogeneous chromatin landscape maintenanceduring the cell cycle. Hum Mol Genet. 2017,26(21):4231-4243.

製版編輯: 常春藤|

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