即將過去的2017，肺癌領域有哪些重大進展？

肺癌，發病率與死亡率均排首位的癌種，關於它的研究從來都備受關注。2017年，肺癌新研究成果繼續綻放光芒。距離2018年還有一周，是時候請領域內大咖做個梳理，總結回顧國內外重大成果和新發現，撥開一些謎團，為臨床工作提供新思路！

記者丨李光亞

來源丨醫學界腫瘤頻道

專家介紹：

王長利教授，中國抗癌協會肺癌專業委員會前任主任委員，天津市肺癌診治中心主任，天津市腫瘤醫院肺部腫瘤科。

外科範疇：中國的術後輔助靶向治療研究傳來好消息

2017年，肺癌術後輔助靶向治療上有新突破，尤其有中國大型研究的發布。首先是6月的ASCO會上，吳一龍教授團隊公布了ADJUVANT研究結果。這一研究顯示，吉非替尼可顯著延長完全性切除術後EGFR敏感突變的Ⅱ~ⅢA期(N1-N2)非小細胞肺癌(NSCLC)患者無病生存期(DFS)，這個研究是成功的。

另一個是我作為PI，國內16個中心共同參與的ENAN研究。這項研究於10月在第18屆世界肺癌大會上公布，結論同樣另人振奮，說明厄洛替尼可作為ⅢA期EGFR突變NSCLC患者完全切除術後輔助治療的選擇。

關於術後靶向治療國內有很多相似研究，國外如日本也有，這些研究結果會在2018、2019年陸續呈現，希望結論能進一步驗證ADJUVANT研究和ENAN研究，確認術後輔助靶向治療價值。相信不久的將來，術後治療或術後輔助靶向治療的選擇將有所改變，甚至會引髮指南變更。

ADJUVANT研究

肯定吉非替尼的術後輔助治療意義

ADJUVANT研究是針對完全性切除術後EGFR敏感突變的Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）非小細胞肺癌（NSCLC）患者，採用頭對頭比較吉非替尼與VP輔助化療（長春瑞濱＋順鉑）對患者 3 年無病生存期（DFS）的影響。

數據顯示，約20%-25%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者可通過手術切除病灶實現治癒，但由於高複發率，Ⅱ~ⅢA期 NSCLC 的 5 年生存率僅約 40%。在此基礎上開展的ADJUVANT研究顯示，相比VP化療，吉非替尼可顯著延長患者的中位DFS（28.7個月 vs 18.0個月，P=0.005）；3 年DFS率上，吉非替尼組也較化療組顯著提高（34.0% vs 27.0%，P=0.013）。另外，術後輔助靶向治療具有良好依從性，約70%的患者可耐受 24 個月的吉非替尼治療。

研究者認為，對 Ⅱ~ⅢA 期（N1-N2）伴 EGFR 敏感突變 NSCLC 患者，吉非替尼作為術後輔助治療可能是更優選擇。

ENAN研究

術後輔助厄洛替尼治療顯著提升2年DFS率

據牽頭者王長利教授介紹，ENAN研究的最初想法始於2010年，2011年建立組織構架、設計研究方案，2012年經過倫理審核後真正進入研究階段。它的開展是因臨床專家看到，術後臨床分期Ⅱ期和Ⅲ期患者，國內外均推薦以鉑類為基礎的輔助化療3-4個周期，但有效性非常有限，70%-80%的患者無法從輔助化療中獲益，且毒副作用很大，NP方案治療4個周期，3-4級以上的毒性反應發生率可達60%-70%。

研究對象的選擇上，他們放棄Ⅰ期患者，因目前數據表明這部分患者不需術後輔助治療；Ⅱ期患者臨床較少，相對多見是ⅢA期患者，也是生存狀況最差的。於是最終納入完全性切除術後EGFR敏感突變的ⅢA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者共102例。

結論表明，與術後VP化療相比，術後靶向藥物厄洛替尼顯示出優異的療效，顯著提高2年DFS率（81.35% vs 44.62%， p

王長利教授表示，主要研究終點DFS率曲線在兩組患者始終分開，並無相交情況，顯著性明顯，很說明問題。他稱，從目前數據初步判斷，總生存期（OS）也有獲益趨勢，這是下一步要繼續隨訪的，兩組患者OS有顯著差異將對臨床有巨大價值。

內科藥物：靶向治療讓肺癌成可治癒的慢性病

藥物治療的進展更迅速，以致如果我三個月不參會學習感覺要被淘汰了。

以突變靶點區分，靶向治療藥物中的EGFR絡氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）及間變淋巴瘤激酶（ALT）抑製劑均有可喜結果。EGFR通路靶向藥物有新的Ⅲ期研究結果發布，一線治療藥物因此可多一種選擇。

對ALK基因突變陽性患者，ALK抑製劑一代、二代、三代藥物及相關數據不斷湧現，患者無病生存已可超過5年，這非常令人振奮。儘管ALK基因突變患者佔少數，但說明研究方向、臨床實踐方向是正確的。不可治癒的肺癌變為可治癒，變為慢性病，這在過去是不可想像的。

此外，一些罕見突變靶點也有數據公布，國內外同行關注的免疫治療亦有新內容。對無靶點突變的患者，目前解決辦法局限，如免疫治療能應用，將是非常好的選擇。但總體上，2017年免疫治療的數據不如2016年耀眼，相對平淡。國內在免疫治療方面與國外有差距，但已起步，獲得關注也越來越多，有14家醫藥公司在進行相關藥物研發。

1. EGFR-TKI層出不窮，選擇須謹慎

今年ASCO公布的FLAURA研究，是第三代EGFR-TKI奧希替尼對比標準的EGFR-TKI用於EGFR突變的晚期NSCLC一線治療。數據顯示，組織EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，奧希替尼較標準EGFR-TKI一線治療可顯著延長PFS（18.9個月vs 10.2個月），降低疾病進展風險（P

FLAURA研究次要終點是根據血漿EGFR突變狀態，評估奧希替尼治療的無進展生存（PFS）。結果顯示相比腫瘤組織檢測，血漿EGFR突變檢測具有高度一致性和顯著治療獲益，即未來可通過血漿EGFR突變結果決定是否使用EGFR-TKI。對很多無法獲取組織標本的患者，通過血漿EGFR突變檢測獲得治療選擇成為可能，臨床將有更多EGFR突變患者被發現，進而從治療中獲益。

關於奧希替尼，2016年底公布的AURA3研究是對經一線EGFR-TKI治療進展後的EGFR T790M突變陽性晚期NSCLC患者，接受奧希替尼和鉑類聯合培美曲塞化療的療效與安全性進行對比，證實了奧希替尼較聯合化療更有效且安全性較高。奧希替尼組的中位PFS顯著高於鉑類+培美曲塞治療組（10.1個月vs4.4個月；P＜0.001）。在中樞神經系統（CNS）轉移患者中，奧希替尼組的中位PFS 也高於鉑類+培美曲塞治療組（8.5個月vs4.2個月）。

另外，一項比較二代EGFR-TKI達克替尼（Dacomitinib）與吉非替尼一線治療晚期NSCLC（ARCHER1050）的隨機、開放性III期臨床研究結果見到報道。Dacomitinib是第二代、不可逆表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑。可以不可逆地抑制pan-HER（泛-人表皮生長因子受體）激酶（HER1/EGFR、HER2、HER4）活性。既往一項評估dacomitinib一線治療攜帶EGFR突變NSCLC患者的單臂II期臨床研究（ARCHER1017）結果表明：緩解率為75.6%，中位PFS為18.2個月。本研究旨在比較dacomitinib和吉非替尼對攜帶EGFR活化突變的晚期NSCLC患者的療效與毒性反應。

研究結果顯示：Dacomitinib在改善患者PFS和DOR方面優於吉非替尼，但腹瀉、皮疹和粘膜炎發生率在dacomitinib中發生較高，而肝毒性在吉非替尼中發生率較高；不良事件發生的概率與dacomitinib其他研究中的報道相當，沒有新的安全性事件；劑量調整在dacomitinib中更為常見，達到66.1%，而吉非替尼組僅為8%；Dacomitinib治療後患者報告的主要疾病相關癥狀改善情況與吉非替尼無明顯差異。

因此，雖然Dacomitinib可作為EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療的新選擇，但其毒副作用較大、需密切關注，必要時應積極治療干預。是否會影響臨床使用？還需臨床檢驗！

2. ALT抑製劑更新換代，驚喜不斷

NSCCL患者中，ALK突變陽性人群約佔5%。三項有關ALT抑製劑的Ⅲ期研究（PROFILE1014、PROFILE1029、ASCEND-4）結果顯示，與化療組相比，第一代、第二代ALT抑製劑克唑替尼與色瑞替尼降低疾病進展的風險相似。

基於ASCEND-4的Ⅲ期臨床試驗，2017年，色瑞替尼被FDA批准一線治療ALK陽性NSCLC患者。該試驗是色瑞替尼對比化療，數據顯示色瑞替尼治療組的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間均比化療組高，對腦轉移NSCLC患者，色瑞替尼也有高效、持續的系統緩解及較高的顱內緩解。但在安全性，色瑞替尼相比化療較差，最常見的不良事件為腹瀉（84.7%）、噁心（68.8%）、嘔吐（66.1%）以及ALT（60.3%）和 AST 升高（52.9%）。

另外，隨著治療藥物更替，相比於二代ALT抑製劑色瑞替尼，同為二代葯的艾樂替尼作用強度更大。

2017年5月，《柳葉刀》雜誌公布J-ALEX試驗Ⅲ期研究成果，艾樂替尼組PFS較色瑞替尼組延長約16個月，且有更好的安全性。J-ALEX和ALEX試驗分層分析均顯示一線艾樂替尼療效卓效，mPFS均超25個月，艾樂替尼還可預防腦轉移，有效控制顱內病灶，延緩CNS進展；安全性方面，艾樂替尼也明顯優於克唑替尼和色瑞替尼。

2017版NCCN指南已將艾樂替尼作為ALK抑製劑初治NSCLC的一類推薦。對仍出現耐葯的疾病進展者，三代藥物勞拉替尼也可縮小靶病灶，相關研究還在進行。

靶向治療產生耐藥性是後續治療療效下降和腫瘤複發的元兇。EGFR耐葯探索，T790M已成為重點觀測對象，NCCN最新指南推薦，對出現EGFR-TKI耐葯的患者，應先進行T790M的檢測，陽性患者選擇奧希替尼治療，聯合放療治療；陰性患者，可改用化療或PD-L1免疫治療。ALK通路靶向藥物耐藥性的相關研究認為，聯合治療對旁路激活產生的耐藥性有一定效果。

3.早診早治仍是戰略級對策

2017年肺癌治療如此多亮點，藥物進展非常快，不可治癒的晚期肺癌已變為慢性病。也有新的產品如抗血 管生成藥物的探索，但還沒從根本上改變治癒結果。靶向藥物畢竟是少數患者獲益，多數晚期肺癌尤其無基因突變的患者，目前治療困難，還得繼續用傳統化療。

所以從臨床角度，我更關注早診早治，只有這樣，才能真正治癒肺癌，也是目前治癒肺癌最有效的辦法。

早期肺癌發現後可通過手術治療，治癒率很高。國際肺癌研究學會（IASLC）更新的2017第八版指南對分期有詳細介紹，如果是1cm以下的小病灶，手術後治癒率可達到90%；如果是2-3cm的病灶，外科手術治癒率也可達85%。這樣的數據是其他治療辦法無法達到的，可見早期診斷早期外科手術非常重要，在目前形勢下，這仍是肺癌戰略級防治辦法。

附註：為促進肺癌領域的國內外交流，經IASLC授權，中國抗癌協會專業委員會、中國臨床腫瘤學會（CSCO）聯合主辦，天津市腫瘤醫院協辦的「2017世界肺癌大會中國區會後會」將於2017年12月23-24日在天津召開。會議邀請了眾多國內外肺癌學專家第一時間將WCLC的精華內容呈現給大家，同時融入中國元素，共同探討肺癌領域的最新進展。醫學界作為報道媒體與讀者分享最新動態。

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