10歲男孩注射中藥注射劑忽然休剋死亡！兒童常用藥喜炎平問題不斷

（健康時報記者 徐婷婷）11月30日，被國家食葯監總局勒令停產待檢兩個多月的喜炎平注射液，經江西省食葯監同意恢復生產。

令人意外的是，喜炎平注射液剛剛得以重見天日，卻在12月2日，因為一名陝西華陰市10歲男孩天天（化名）正在注射「喜炎平注射液」時突然休剋死亡，再次引發公眾強烈憂慮。

健康時報記者調查了解到，喜炎平是一款中藥注射劑，近年因不良反應事件頻繁出現、藥效缺乏完整臨床試驗數據以及屢涉行賄案件廣受詬病。

這樣一個問題叢生的藥品，在2016年國內等級醫院中成藥銷售額TOP100排行榜中卻榜上有名，喜炎平當年市場銷售規模達到近26億元，在兒科極為常用。

喜炎平屢涉不良反應風波

對於很多家長來說，喜炎平並不陌生，可以說是兒科常用「明星藥品」，很多孩子患感冒發熱、手足口病後，都曾有過靜脈注射喜炎平的經歷。

不過，就在12月2日下午，10歲的天天輸液過程中突然出現休克癥狀，經搶救無效不幸身亡。根據天天姐姐提供的就診信息，孩子死亡前正注射的藥物，正是5%葡萄糖注射液＋喜炎平注射液。

天天姐姐向健康時報記者介紹，天天因咳嗽發燒到陝西省華陰市人民醫院就診，被診斷上呼吸道感染，輸液過程中突然出現眩暈癥狀，當時醫生立刻拔掉針頭，過了幾分鐘後，天天意識還清醒，醫生認為沒事了便繼續扎針輸液，然而第二次扎針後卻出現休克癥狀，醫護人員實施搶救，期間天天鼻腔等處出血不止，經搶救無效死亡，前後不到兩小時。

「還剩這些葯，我弟弟就這樣走了」，天天的姐姐向健康時報記者展示了天天生前最後一刻正在注射的輸液瓶，瓶身上寫著：5%葡萄糖注射液250ml；喜炎平注射液150mg。而在這瓶中，還剩下約1/4未注射完的液體。

12月2日，10歲天天（化名）注射喜炎平注射液時突然休剋死亡。患兒家屬供圖

2012年，國家食葯監總局發布不良反應信息通報（第48期）顯示，2011年1月1日至2011年12月31日，國家不良反應監測中心病例報告資料庫中有關喜炎平注射液的病例報告共計1476例，涉及14歲以下兒童患者病例報告達1048例，佔整體報告的71.00%；其中嚴重報告28例。

其中國家不良反應監測中心監測到的「喜炎平嚴重過敏反應」中的一例，因上呼吸道感染，靜脈滴注喜炎平注射液150毫克+5%葡萄糖注射液（250毫升）。輸入至2/3時，患者出現寒戰、發熱、心悸、嚴重呼吸困難。

2017年9月，國家食品藥品監督管理總局緊急叫停了喜炎平注射液。其原因，就是全國集中出現了10例嚴重不良反應。食葯監總局下發一則喜炎平注射液質量問題通告指出，江西省青峰葯業有限公司生產的喜炎平注射液在甘肅（涉事批號：2017041303）、黑龍江（涉事批號：2017042303）、江蘇（涉事批號：2017061003）共發生10多例寒戰、發熱等嚴重不良反應。

對此，食葯監總局責令企業停止上述產品銷售進行召回，並徹查藥品質量問題。記者調查發現，青峰葯業有限公司是喜炎平唯一生產企業，為青峰醫藥集團的藥品生產子公司之一，據青峰醫藥集團官方網站發布的信息顯示，針對國家食葯監的召回要求，此次共召回了47萬8252支。喜炎平注射液生產線全面停產待檢。

不過，就在喜炎平注射液生產線全面停產68天後，11月30日，江西食葯監局發布同意恢復喜炎平注射液生產和銷售的公告。天天注射喜炎平休剋死亡，距離同意恢復生產和銷售僅有2天時間。

針對天天使用的產品批次，健康時報記者於12月22日上午打通華陰市人民醫院網站提供的唯一的院辦電話，對方不耐煩地稱「不清楚、不了解、不幫助轉接」，然後掛斷了電話。此時，已是事件發生後的第20天。

藥品上市前研究不充足

根據青峰醫藥集團官方發布的「喜炎平注射液科技影響力分析」顯示，喜炎平注射液其主要成分是穿心蓮內酯磺化物，具有清熱解毒，止咳止痢之功，主要用於支氣管炎，扁桃體炎，細菌性痢疾等。臨床廣泛用於成人各類感染性疾病以及兒童呼吸系統感染、手足口病、感染性腹瀉等領域。

健康時報記者通過在中國知網搜集發現，關於喜炎平的論文數量不少，但它的療效與不良反應情況，卻一直缺乏高質量研究數據支持。

中國中醫科學院中醫臨床研究中心曾發布《4023例使用喜炎平注射液患者真實世界臨床應用情況及安全性分析》一文，研究目的中明確指出，「為彌補藥品上市前研究的不足」。

與此同時，這篇研究指出「雖然納入統計分析的病例數量多於3000例，不良反應率較低，但樣本量過小，所總結的不良反應特徵可能存在一定偏倚。應進一步進行多中心、擴大樣本量的前瞻性檢測」。而中國中醫科學院中醫臨床研究所論文數據顯示，2014年，喜炎平注射液的年銷售額就已過億支。

不過，喜炎平注射液生產企業江西青峰醫藥集團在官方平台卻堅稱，喜炎平注射液不良反應發生率為0.75‰，屬罕見不良反應，而且不良反應多數癥狀輕微。

在由中國中醫科學院中醫臨床研究所與江西青峰葯業共同作出的《喜炎平注射液上市前後藥品詢證證據研究》中，除了在小鼠身上做的非臨床安全性及藥理學研究外，涉及人體的臨床安全性研究均顯示在「上市後」。開展的喜炎平注射液治療手足口病的系統評價顯示，喜炎平聯合西藥常規治療可以提高手足口病的療效。

值得注意的是，文中同時指出「由於納入研究的均為中文文獻且質量較差，因此結論尚需更多高質量臨床試驗加以證實」、「尚需設計嚴謹的隨機對照試驗來進一步驗證」。

根據青峰葯業所屬「青峰醫藥集團」官方提供的自稱「代表當前中藥研究前沿水平」研究論文，2012年發表於International Immunopharmacology的題為「Water-soluble andrographolide sulfonate exerts anti-sepsis action in mice throughdown-regulating p38 MAPK, STAT3 and NF-κB pathways」研究顯示，喜炎平注射液可顯著緩解內毒素誘導敗血症小鼠癥狀。但這項研究結果，僅停留在小鼠身上，未涉及人體臨床試驗。

除了小鼠試驗外，青峰醫藥集團還列舉了2013年發表於Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine Volume的題為「Improving the Efficacy of Conventional Therapy by AddingAndrographolide Sulfonate in the Treatment of Severe Hand,Foot, and Mouth Disease: A Randomized Controlled Trial」的臨床研究表明，聯合喜炎平注射液治療手足口病可以降低重症手足口病主要併發症發生率、縮短退熱時間及皮膚和口腔黏膜典型損害的治癒時間。

然而，其臨床數據僅有230人。這篇研究也同時指出，喜炎平注射液由2010年手足口病流行期間，由原衛生部推薦用於嚴重的手足口病。但是缺乏高質量的證據直接比較喜炎平注射液聯合治療與常規治療的療效。

根據國家食葯監總局發布的規定，任何新葯必須經上市前人體臨床試驗階段，一般包括Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期，才可能被批准上市用於廣泛人群。但是，一位不願具名的業內人士透露，在喜炎平上市的年代，中藥注射劑審批機制卻很不完善。喜炎平藥效並不明確，安全性難以認證，並不推薦使用。

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》提出，將對注射劑嚴格藥品注射劑審評審批，開展藥品注射劑再評價。

喜炎平曾經頻繁涉行賄案件

儘管不良反應頻出，上市前研究也並不充足，喜炎平2014年銷售額卻早已經過億，2016年銷售收入近26億元。健康時報記者檢索中國判決文書網和地方法院系統發現，多起受賄案件中出現喜炎平身影。

2014年，浙江省文成縣人民法院刑事判決書顯示，2011年至2014年期間，藥商秦某向時任文成縣西坑畲族鎮衛生院院長鍾某乙等行賄總計30萬餘元，其中就包括了喜炎平注射液。

根據時任西坑畲族鎮衛生院辦公室主任的鐘某丙的證言，2010年，國家基本藥物制度改革時，衛生院成立管理委員會，鍾某乙掌握決定權。在確定衛生院基本藥物目錄時，衛生院變更了一些藥品產地、規格和新進了藥品。2012年，鍾某乙讓他統計喜炎平注射液的用藥量數據，給了他1200元，後來又叫他統計了幾次用藥量，給過3、4次好處費。

2016年，據中國判決文書網公布的一份「被告單位川北醫學院附屬醫院消化內科犯單位受賄罪一審刑事判決書」顯示，劉某是川北醫學院消化科主任馮某甲秘書，工作之一就是科室安排劉某接替廖某保管科室藥品回扣。喜炎平注射液給科室回扣，從2012年初至2013年10月份，一共收受過7~8千元。

2016年12月，南京法院作出判決，原南京市兒童醫院藥劑科主任徐康康因受賄170餘萬，被判處有期徒刑十年六個月。2006年至2012年期間，醫藥代表朱某利用徐康康的幫助，在南京市兒童醫院銷售其代理的喜炎平注射液等藥品，朱某以轉賬的方式，分多次向徐康康行賄共計157萬3500元。

事實上，世界衛生組織在《手足口病臨床管理及公共衛生應對指南》中就明確指出，手足口病的臨床治療以對症治療為主，沒有針對性的抗病毒藥物。

然而，2010年原衛生部發布的新版《手足口病診療指南》、《甲型H1N1流感診療方案》及《發熱伴血小板減少綜合證防治指南》中，喜炎平注射液卻均被列為推薦用藥。

而這款麻煩纏身的藥品，多年來一度成了一款「萬能葯」。

深圳市兒童醫院小兒外科副主任醫師裴洪崗在個人認證的微博中披露，喜炎平的適應症是清熱解毒，至於什麼熱和什麼毒沒有標準，所以感冒發燒被用喜炎平，腹瀉、手足口病會被用，甚至有的患者車禍住院被用了80多支喜炎平。

國家建議：兒童應慎用喜炎平

其實，早在2012年，國家食葯監總局就提出建議，兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群，應該慎用喜炎平注射液。《中藥注射劑臨床使用基本原則》中也明確規定，對於老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應該慎重使用，加強監測。

2015年12月20日，在「兒童中成藥治療優勢病種臨床應用指南標準研究專家會」明確了一個共識：中藥注射劑作為特殊的中成藥，被認為是高風險產品暫時不納入首批指南當中。

會上，國家中醫藥管理局重點學科學術帶頭人高學敏教授指出，歷史原因造成中成藥缺乏藥學、藥理與臨床評價研究，臨床80%品種又多由西醫處方使用，導致臨床不辨證使用、不合理使用、超說明書用藥現象十分嚴重。

2017年2月，國家人社部也正式印發最新的《2017年國家醫藥目錄》，已經明確限定喜炎平注射液僅限於二級及以上的醫療機構使用。此外，在新版目錄的備註欄中還明確標明，喜炎平只有重症患者才可以使用。

最近，多地也將喜炎平納入到了藥品重點監控範圍。

2017年11月，新疆自治區衛計委發布《關於建立醫療機構重點監控藥品品種管理制度的通知》，結合國家藥品不良反應監測中心報告，醫療機構合理用藥監測情況、藥品採購中心藥品採購量統計排序情況，喜炎平等39種藥品被列入重點監控範圍，嚴控「大處方」。

同月，廣州市衛計委也發布《關於建立全市醫療機構重點藥品監控制度的通知》，將喜炎平等67種藥品納入了重點監控目錄。按照「應控盡控」原則，指導臨床合理用藥，逐步降低重點監控藥品使用比例。

國家不良反應監測中心在2012年6月25日發布的第48期藥品不良反應信息通報「警惕喜炎平注射液和脈絡寧注射液的嚴重過敏反應」，提醒廣大醫務人員在選擇用藥時，應仔細詢問患者的過敏史，並進行充分的風險/效益評估，告知患者可能存在的用藥風險；對穿心蓮類藥物過敏者禁用，過敏體質者慎用，老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應慎重使用。

同時，該通報文件建議生產企業對說明書相關內容進行修訂，增加不良反應描述，完善產品說明書相關安全信息，尤其是嚴重不良反應；加強臨床合理用藥的宣傳，尤其是加強兒童使用該品種的風險宣傳，確保產品的安全性信息及時傳達給患者和醫生；加強產品上市後安全性研究及不良反應跟蹤監測，採取有效措施降低嚴重藥品不良反應發生。

不幸的是，一開始對外聲稱正在調查當中的華陰市醫院、華陰市衛計局，距離天天已經離開20餘天，卻始終仍在以「不清楚」搪塞患兒家屬。

據天天姐姐介紹，沒有人告訴他們，正在注射喜炎平注射液的天天為何會休克。一個小小的感冒發燒，怎會讓天天就這樣永遠地離開了……

關於此次喜炎平開始銷售兩天後出現的不幸事件，青峰葯業所在青峰醫藥集團網站上，沒有給出任何說明。12月22日，健康時報記者根據青峰醫藥集團官網提供的聯繫方式致電詢問喜炎平用藥問題，對方稱需要聯繫青峰葯業質檢部門，而記者多次致電對方提供的聯繫方式，截至發稿前尚未收到回復。

編輯：步雯

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