2016年基因測序都發生了什麼？這41件事你要知道

2016年度基因測序領域大盤點之研究進展篇

1. 利用CRISPR/Cas9進行NGS建庫和細菌克隆。 (NGS建庫新方法)

Cas9本質上是一種核酸酶，雖然科學家發現Cas9在真核細胞的基因靶向和編輯中具有重要作用，但是新的研究也在將Cas9用於體外和微生物細胞中來剪切DNA。3月份，加州大學舊金山分校(UCSF)Joe DeRisi領導的研究人員在Genome Biology上發表了一篇文章，他們利用Cas9從下一代測序文庫和基於PCR的診斷中去除不需要的DNA種類。另外，清華大學朱聽課題組發表了一種方法，利用Cas9克隆細菌中100k長度的基因組序列。其他研究也證實Cas9在體外的應用提高了效率，擴大了合成生物學的可能性。很多人都預測，CRISPR正在成為生物學家研究中一種可靠、簡便的工具。

2. 納米孔測序儀MinIon完成真菌基因組的組裝。(三代測序新組裝)

荷蘭農業生物技術公司KeyGene僅僅利用Oxford Nanopore公司的納米孔測序儀MinIon產生的reads，對真菌立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)的基因組進行組裝，得到大小為54 Mb的基因組序列。R. solani是一種農業害蟲，許多重要的經濟作物，例如玉米、水稻和大豆，都會感染該真菌並患病。

3. Nature Methods發表最大規模人類蛋白質互作資料庫，可幫助解讀基因組。(人類蛋白質互作資料庫之最)

麻省總醫院(MGH)和Broad研究所的人員領導的一個國際團隊開發了最大規模的蛋白質-蛋白質互作網路資料庫，稱為InWeb_InBioMap(InWeb_IM)，這個資源可以闡明多種疾病相關基因是如何引起疾病發生和發展的。相關文章目前已經在《Nature Methods》雜誌上在線發表。

4. 北京生科院在環形RNA研究領域取得新進展。(circRNA新進展)

國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院北京生命科學研究院計算基因組實驗室趙方慶團隊題為「Comprehensive identification of internal structure and alternative splicing events in circular RNAs」的最新研究成果。該研究採用計算與實驗相結合的手段，首次深入探索了環形RNA內部結構並發現四種普遍存在的可變剪接類型，指出環形RNA的可變剪接可能具有與mRNA剪接不同的調控機制。

5. 上海生科院等重構青藏高原人群的遺傳起源和演化歷史。(新方法解析人類神秘面紗)

8月26日，《美國人類遺傳學雜誌》(AJHG)在線發表了中國科學院上海生命科學研究院計算生物學研究所徐書華研究組的研究成果Ancestral Origins and Genetic History of Tibetan Highlanders。該項工作基於藏族人全基因組測序數據，參考全球200多個現代人群以及幾個已滅絕的遠古人類的遺傳信息，運用和發展新的計算分析方法(ArchaicSeeker)，解析了青藏高原人群的遺傳背景，重構了高原人群的祖先起源、基因交流和演化歷史，揭開了遠古人類和現代人類征服青藏高原神秘面紗的一角。

6. 全球首張榨菜高質量基因組圖譜問世。(首次揭秘家鄉的味道)

9月6日，《自然-遺傳》(Nature Genetics)雜誌在線發表了浙江大學農業與生物技術學院園藝系教授張明方團隊的最新研究成果，課題組通過高通量測序技術，繪製了世界上第一張榨菜全基因組圖譜，並從基因組選擇與進化層面解答了榨菜「家鄉味」的成因，這一進展將對芥菜類蔬菜作物的改良產生重要意義。

7. 科學家成功繪製出人類DNA中的「暗物質」信息。(人類基因組上的新進展)

國際雜誌Nature Communications上的研究論文中，來自西安交通大學、薩爾蘭大學等機構的研究人員通過研究在深入理解人類基因組上取得了突破性的進展，在250個荷蘭家庭中鑒別出大型的DNA突變後，研究人員發現了基因組中部分DNA「暗物質」，相關研究或可幫助全球的研究人員對DNA突變體進行研究，並且利用相關研究結果更好地理解遺傳性疾病的發生機制。

8. 人類染色體三維結構圖首次繪成，其成分中只有一半是遺傳物質。(首次揭示人類染色體三維結構)

英國愛丁堡大學研究人員與英國利物浦大學以及日本和美國的科學家合作，利用先進成像技術，首次獲得人類全部46個染色體的詳細三維結構。這些結構圖清晰表明，組成染色體的物質只有一半是遺傳物質，遠低於人們之前的預期。自從1882年被發現以來，染色體一直是各類研究的焦點。儘管技術上已經取得巨大進步，但染色體的完整結構和組成仍是正在探究中的秘密。愛丁堡大學科學家開發出一種精密顯微鏡技術，將光電顯微鏡與計算模型軟體結合起來，繪製出染色體的高清三維圖像，從而幫助他們獲得染色體結構前所未有的細節。

9. 「活化石」銀杏基因組測序完成。(超大基因組組裝成功)

被稱為「活化石」銀杏的基因組測序和信息分析工作已完成。據悉，該研究由華大基因、浙江大學和中國科學院的科學家團隊完成，研究人員從頭組裝並分析了這個超大的基因組。其基因組信息可以在植物防禦昆蟲、病原體的研究、樹木進化和生命進化的早期事件研究等方面提供廣泛的研究資源。 近日，開放期刊《GigaScience》發表論文介紹現存的最古老的樹種——銀杏的基因組。銀杏被認為是「活化石」，也就是說從出現到現在的2.7億年生存史中，它的形式和結構的變化都非常小，無論從歷史學意義還是在生物學意義來看，銀杏都有巨大的研究價值。

10. 單細胞RNA測序鑒定糖尿病相關基因的表達模式。(單細胞測序新應用)

美國傑克森基因組醫學實驗室的研究人員表示，除了產生胰島素的細胞，了解其他罕見胰腺細胞的功能，可能是理解2型糖尿病的病理生理學的關鍵，並可導致產生新的治療和管理策略。 近期發表在《Genome Research》上的一項研究中，傑克森實驗室的研究團隊使用單細胞RNA測序技術，來研究構成胰島的各種細胞類型。胰島是由產生激素的細胞組成的簇，其激素可以調節血糖水平。 雖然胰島中大部分都是產生胰高血糖素的α(alpha)細胞和產生胰島素的β(beta)細胞，但研究人員發現，一些不常見的細胞類型在糖尿病中具有重要作用。文章通訊作者Michael Stitzel說，「特別是δ(delta)細胞，表現得更像是一個指揮官或將軍，而α細胞和β細胞則更像是步兵。」

11. Nature封面文章!科學家揭示海馬基因組特徵及其環境適應進化機制。(國內首篇魚類研究文章發表)

國際學術期刊《自然》(Nature)主刊於12月15日以封面長論文(Article)的形式在線發表了由中國科學院南海海洋研究所研究員林強課題組主導，德國、新加坡、華大基因等實驗室共同完成的研究論文The seahorse genome and the evolution of its specialized morphology(《海馬基因組及其特異體型進化機制》)。該研究在首次完成海馬全基因組分析的基礎上，揭示了海馬在海洋近岸和島礁棲息過程中的長期適應性進化特徵。據悉該研究是國內在Nature主刊上發表的第一篇關於魚類研究的論文。

2016年度基因測序領域大盤點之研究成果篇

美國楊百翰大學開發出新的人類基因組組裝方法

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研究人員發現，人體內的每個細胞中都有各自基因組的2個拷貝，每個拷貝都來自親本一方。兩個拷貝有時會有一段序列被反轉，稱為倒位。倒位與糖尿病、精神分裂症和自閉症等疾病有關係。研究人員認為表示，新的基因組組裝方法可以顯著提高倒位的檢測效率。

首個大規模「蛋白質基因組學」研究完成

一個由多個研究機構共同完成的「蛋白質基因組學」研究，將一些DNA突變與蛋白質信號聯繫到一起，並幫助確定了一些驅動癌症的基因。這項研究提供了TCGA計劃中已確定基因組學特徵的77個乳腺癌腫瘤蛋白質組與磷酸化蛋白質組景觀的廣泛信息。

最小基因組構建成功

基因組測序先驅Craig Venter博士率領的團隊設計併合成出一種在自由生物體中具有最小基因組，以及最少基因的細菌，但卻依然具有自我複製能力，這是2016年上半年最受關注的研究成果。該基因組只含有維持生命所需的基因，組成它的基因只有473個---是至今為止自然界中存在的最小細胞的基因組。這是生命科學領域的突破性進展，將有助推進對生命奧秘的認知。

新型統計學方法，識別甲基化修飾

研究人員之前已經通過實驗證明納米孔測序可以識別鹼基修飾，但是到目前為止，還沒有常規的識別甲基化修飾的方法。近日，由安大略癌症研究所(OICR)和約翰霍普金斯大學的團隊以及加利福尼亞大學聖克魯斯分校(UCSC)兩個研究小組利用牛津納米孔公司(Oxford Nanapore Technologies)的MinIon測序儀，藉助新型的統計學方法，識別了甲基化胞嘧啶鹼基。文章分別發布到預印本網站BioRxiv上，在這兩篇文章中，研究人員證明在分析DNA通過MinIon納米孔產生的離子電流時，可以利用統計模型來識別特定的甲基化標記而不需要對DNA進行任何的化學處理。

Cell：能對活細胞採取的轉錄組RNA結構分析新方法

Cell上5月19日發表的一篇文章里，美國斯坦福的研究人員開發了一種叫PARIS的新方法。這是一種在活細胞中以可逆的補骨脂素交聯的方式，近乎於鹼基對的解析度整體繪製RNA雙鏈圖譜的方法。這個新方法能夠直接識別活細胞的鹼基對配對相互作用，確定RNA結構和RNA-RNA相互作用。PARIS和其相關方法的優勢是能夠促進發現高階的lncRNA結構。

Nature：乳腺癌的首次大規模蛋白組-基因組研究

美國的科學家聯合小組已經完成乳腺癌的第一次大規模「蛋白基因組(proteogenomic)」研究，該成果基於癌症基因組的Atlas (TCGA)計劃的數據，將DNA突變聯繫到蛋白信號並幫助確定癌症驅動基因。這項研究工作主要針對蛋白質，以及它們的修飾來更好地理解癌症。發表在6月2日的Nature上的相關文章表明了整合基因組和蛋白組數據獲得更完整的癌症生物學圖景，比任何單獨的分析都要全面。

Science：新技術繪製人類瞬時轉錄組測序圖譜

一個叫做瞬時轉錄組測序(TT-seq)高敏感的方法，可以用來捕捉和鑒定即使是非常短壽命的RNA分子。這一研究結果與6月3日發表於Science。用TT-seq技術捕獲的RNA分子提供了在細胞中一定時間內所有活躍的DNA區域的快照，包含之前很難找到的位於基因之間的調節性DNA序列。TT-seq讓大家有了一個合適的工具，來了解基因組不同類型的細胞是如何調控的，以及基因調控程序是如何工作的

讀取DNA的鹼基序列的新技術，精確揭示細菌高速進化抵抗抗生素機制

紐約大學Langone醫學中心的一項新技術能夠讀取DNA的鹼基序列，以足夠的精確度揭示細菌是如何進行高速進化抵抗抗生素的。這項技術稱作「最大深度測序」(Maximum Depth Sequencing，MDS)，消除了現有的高通量DNA測序儀核心技術引發的錯誤，並可捕獲那些早期測序方法無法從機器錯誤中區分出的罕見遺傳變異。這項結果於6月22日發表在《Nature》雜誌上。

Science：首個不同的腦神經元大規模轉錄組完成

Scripps研究所、加州大學聖地亞哥分校和Illumina的團隊已經完成了不同的單個腦神經元轉錄組的首次大規模評估。他們的研究顯示了人腦細胞用來從DNA到RNA轉錄遺傳信息和產生蛋白的分子有著驚人的多樣性。研究人員通過從人的大腦中分離單個神經元細胞核進行分析來完成這一壯舉。這允許了對大腦皮層中的16個神經元亞型，參與思想、認知和許多其他功能的「灰質」的分類。這項研究於6月24日發表在Science雜誌上。

Nature重大成果：揭示125000個病毒基組，構建出首個全球病毒分布圖

發表於8月17日Nature上的一項研究中，美國能源部聯合基因組研究院(DOE JGI)的研究人員分析了從DOE JGI綜合微生物基因組與微生物組樣品(Integrated Microbial Genomes with Microbiome Samples)數據管理和分析系統獲得的，來自10個不同類型生境、世界各地3,042個樣本的超過5萬億鹼基(Tb)的序列。他們努力篩查大堆的數據集，生成了包含279萬個蛋白的125,000多個病毒序列。將病毒序列數量提高了50倍，鑒別出的99%的病毒家族都與以往測序的病毒沒有密切關係，構建出了第一個全球病毒分布圖。

基因組深度測序，揭示最常見的基因變異

J. Craig Venter研究所和基因組學公司HLI(Human Longevity)的研究人員對10500多人進行基因組深度測序(deep sequencing)，以便從主要的人類祖先群體中鑒定新的、已知的和罕見的基因變異。研究者使用Illumina的HiSeq X Ten對10545個人進行平均覆蓋度為30X~40X的基因組測序。這項研究10月4日在線發表在《PNAS》上，結果表明大約對8500個基因組進行測序，足以揭示最常見的基因變異，他們總計發現了超過1.5億個基因變異。

Nature：藉助第三代測序韓國發表最連續人類基因組

國立首爾大學醫學院的研究人員和美國被譽為「測序黑馬」的公司——10x Genomics聯合運用去年新發售的GemCodeTM測序平台以及第三代測序PacBio單分子實時測序平台在10月13日的Nature上發表了一項新的研究，對一名韓國人的基因組(AK1)進行從頭組裝和單倍體型定相信息分析。這是迄今為止發表的最為連續的人類基因組組裝。作者填補了特異人群參考基因組的空白，並確定了結構變異。

2016年度基因測序領域大盤點之系列政策篇

「精準醫學」列入國家重點研發計劃並優先啟動

3月8日，科技部下發了《國家重點研發計劃2016年度項目申報指南》的通知，其中「精準醫學研究」作為其中之一被列入優先啟動的重點專項，指南中明確提出：要通過對單細胞組學技術的研發，建立單細胞的高通量快速分離、捕獲、提取及測序技術;從而深入推進單細胞技術在重大及罕見疾病臨床研究和治療中的應用。

《「十三五」規劃綱要》強調生物產業產值要倍增，「八個方面」推進健康中國

3月17日，「十三五」規劃綱要全文發布。剛要提出醫療健康領域需加快發展合成生物和再生醫學技術，生物產業產值要倍增，「八個方面」推進健康中國建設，包括加速推動基因組學等生物技術大規模應用，建設網路化應用示範體系，推動個性化醫療、新型藥物、生物育種等新一代生物技術產品和服務的規模化發展，推進基因庫、細胞庫等基礎平台建設。

陝西省政協1號提案建議將基因檢測納入醫保

陝西省「兩會」上，婁勤儉省長代表陝西省政府向大會作的《政府工作報告》中正式提出「全面推進健康陝西建設」。隨著國家「精準醫療計劃」、「健康中國2020」和十三五「健康陝西行動」的建設，作為精準醫療的核心和基礎，藥物基因組學和基因檢測技術將給傳統醫療帶來創新性變革。

發改委揭曉27家基因檢測應用示範中心

4月15日，國家發改委正式批覆建設全國27個基因檢測技術應用示範中心，此次由國家發改委牽頭建設的基因檢測技術應用示範中心建設項目，將從國家戰略層面上快速推動我國基因產業規範化、跨越式發展。

中國首部二代基因測序技術臨床應用共識出台

4月23日中國臨床腫瘤醫學會發布的中國首部《腫瘤驅動基因分析聯盟(CAGA)二代測序技術臨床應用共識》，幫助指導基因檢測技術規範合理應用，給我國患者帶來更切實的治療。

國務院印發《「十三五」國家科技創新規劃》

8月8日，國務院正式印發了《「十三五」國家科技創新規劃》(以下簡稱《規劃》)。《規劃》共提及「醫藥」一詞近20次，涉及了精準醫療、基因編輯、免疫治療、幹細胞等多個熱門領域。同時，《規劃》指出，要加速推進我國由醫藥大國向醫藥強國轉變，重點部署前沿共性生物技術、新型生物醫藥、再生醫學等引領性技術的創新突破和應用發展，提高生物技術原創水平。

國家衛計委發布多項基因檢測領域相關政策

9月30日，精準醫療醫藥衛生科技發展研究中心發布「精準醫學研究」 重點專項，2016年第一批立項批覆公告。根據國發﹝2014﹞64號文件精神，衛計委醫藥衛生科技發展研究中心負責管理的國家重點研發計劃「精準醫學研究」重點專項已按規定程序完成第一批共計56個項目的立項通知發放及任務書籤署工作，該批項目2016年度經費撥款工作也將於兩周內完成。

10月18日，國家衛生計生委發布了《醫學檢驗實驗室基本標準(實行)》的管理文件，其中規定：開展產前篩查與產前診斷項目的實驗技術人員應具備產前篩查與診斷的相應資質。開展二代基因測序項目的，至少有1名生物信息分析專業技術人員;開展遺傳相關基因檢測項目的，至少有1名醫學遺傳學專業人員。

10月27日，衛計委發布了《國家衛生計生委辦公廳關於規範有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷工作的通知》，其中對開展產前篩查和診斷的機構、人員及設備試劑作出了新的要求。

精準醫學正式寫入「十三五」《醫藥工業發展規劃指南》

11月7日，國家工信部、國家發改委、科學技術部、商務部、國家衛生和計劃生育委員會、國家食品藥品監督管理總局六部門聯合發布了《醫藥工業發展規劃指南》。

指南指出：精準醫療、轉化醫學為新葯開發和疾病診療提供了全新方向，基於新靶點、新機制和突破性技術的創新葯不斷出現，腫瘤免疫治療、細胞治療等新技術轉化步伐加快。醫療器械向智能化、網路化、便攜化方向發展，新型材料廣泛應用，互聯網、健康大數據與醫藥產品、醫療服務緊密結合，產業升級發展注入了新動力。支持基因測序、腫瘤免疫治療、幹細胞治療、藥物伴隨診斷等新型醫學技術發展，完善行業准入政策，加強臨床應用管理，促進各項技術適應臨床需求，緊跟國際發展步伐。

2016年度基因測序領域大盤點之行業篇

未來5年，中國基因檢測市場將達到百億級

基因測序是最近十年來國際上興起的一種科學的基因檢測方式，只需要一滴血或一點唾液就能查找病源或預測患上疾病的幾率。由此衍生出的基因測序服務產業目前每年都有20%的增長，市場規模已經從2007年的800萬美元，激增到上百億美元。

繼人類基因組計劃後，2015年，美國宣布了精準醫學計劃，中國也準備將精準醫療寫入「十三五」規劃，將從明年開始投資30-40億元構建精準醫療系統。出現缺陷、遺傳疾病、慢性疾病和腫瘤的預警、干預和治療將是精準醫療計劃瞄準的目標，這些都將給基因測序帶來巨大的發展空間。 類似的基因公司，最近兩年中國已湧現出上百家。作為全球發展最快的市場之一，基因測序在中國未來兩三年都將保持20%-25%的複合增長，未來5年的市場規模將達到百億級。

貴州將建省內規模最大的腫瘤基因檢測實驗室

貴州省腫瘤醫院與深圳華大基因研究院聯合舉辦了「基因檢測應用於腫瘤精準醫療相關知識講座」，會上，雙方達成協議，力爭用3年的時間共同建設全省規模最大的腫瘤基因檢測實驗室。

安徽首個高通量二代基因測序平台投入使用

4月底，安徽省首個高通量二代基因測序平台體系在合肥中科普瑞昇生物醫藥科技有限公司試運行成功並投入全方位運行使用。填補了安徽省本土企業自主基因測序技術能力的空白，使這些患者後期腫瘤治療實現精準個性化用藥成為可能並提供了重要科學依據。同時，標誌著安徽省真正具備了獨立進行基因測序分析和大數據處理的能力。

國內首個「腫瘤液體活檢多中心萬人計劃」啟動

上海慧算生物技術有限公司將與上海科學院上海生物信息技術研究中心聯合發起 「SmartOnco 腫瘤液體活檢多中心萬人計劃」，一期將選擇15家醫療機構作為合作單位，並計劃於2017年上半年完成至少1000例樣本的檢測。

該計劃針對晚期胰腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌三大癌種開展大規模患癌群體液體活檢基因檢測，建立起中國人群的多癌種的基因突變資料庫、行業標準和質控體系，從而為未來液體活檢在臨床實踐中的應用積累經驗，更好更有效地開展標準化的液體活檢基因檢測項目。

BioNano攜新一代圖譜技術進入人類基因組研究市場

在2016年10月舉辦的美國人類遺傳學會年會(ASHG)上，BioNano公司及其來自不同研究機構的合作者表示，Irys系統是研究人類基因組結構變異的非常有用的工具，可以獨立於測序技術使用。

BioNano公司的Irys系統採用新一代圖譜技術(NGM)，使用數千個納米通道陣列組成的晶元，是基於納米通道的單分子DNA圖譜平台。Irys系統通過測量DNA熒游標記部分之間的距離，利用該數據構建de novo圖譜組裝，這可以作為NGS數據的骨架。BioNano公司表示，他們主要將該系統賣給研究人員，但探索Irys系統在臨床市場中的用途對公司的未來非常重要。

新生兒測序遇冷，「基因組計劃」行路難

新生兒測序是近年來比較熱門的話題，中國新生兒基因組也於今年8月份正式起航，不過在此之前，美國已經開展了一項名為「BabySeq」的新生兒測序計劃。10月19日，在加拿大溫哥華召開的美國人類遺傳學協會(ASHG)年會上，科學家們表示首個探討利用新生兒基因測序來指導健康護理的研究項目--BabySeq進入了意想不到的坎坷期：很少有家長對嬰兒的基因組感興趣，這可能源於其關乎到隱私和保險等問題。

杜克大學基因組學政策專家Misha Angrist認為新生兒測序的呼聲可能會增長，「BabySeq是一個重要的概念，但目前仍然處在早期階段，如果有更多的人做這個選擇，且歧視和保密性風險沒那麼突出，那麼大概會有很多人選擇新生兒基因測序。」

全國懂「基因天書」的臨床醫生不足5%

患癌幾率有多大?基因報告怎麼解讀?隨著基因檢測技術的發展和普及，遺傳諮詢師將成為一個新興金領職業。然而目前這個角色在國內多由臨床醫生承擔，全國能勝任這個工作的臨床醫生還不到5%。這意味著，當你花數萬元做了一套基因檢測後，極有可能遇到沒人讀得懂報告的尷尬。

精準生物研發轉化基地在渝啟動，未來產值或上千億

重慶精準生物研發及轉化基地日前啟動運行。重慶精準生物研發及轉化基地總投資2.8億元，設有分子與載體研發中心、細胞載體技術研發中心、抗體開發中心、基因診斷中心、細胞製品檢測中心、細胞和生物樣本庫等，是國家級精準醫學生物治療國際聯合研究中心的產業轉化基地。

Thermo發布僅限於研究使用的液體活檢產品

Thermo Fisher Scientific(賽默飛)公司發布了一款僅限於研究使用的液體活檢檢測產品——Oncomine Lung cf DNA Assay，該產品基於標籤測序(tag sequencing)技術開發，在Thermo的Ion S5系統上運行，但並不使用AmpliSeq試劑進行靶向擴增。新方法依賴於分子標記和一個兩步擴增過程，以確保檢測極限達到0.1%。

基因測序公司Illumina：未來基因技術將入千家萬戶

Illumina執行主席Jay Flatley正在幫助監督精準醫療計劃，他相信新公司能夠克服種種挑戰。這項試驗需要高度精確，不能給病人提供錯誤的信息。Flatley以Illumina是世界上唯一 一家能夠從廣度和深度上對基因進行測序的公司而自豪。按Flatley所說，Illumina旗下公司Grail的目標是到2017年啟動「有史以來最大的概念化臨床試驗」。篩選試驗的產品將會在2019年上市，售價不到1000美元。這意味著，未來普通大眾也將能更容易地了解自己的基因組信息。