首個NGS腫瘤基因分析軟體獲批上市，來自華大又一支年輕團隊

在2016年CSCO學術年會上，一位醫生代表說，「你們腫瘤基因檢測公司那麼多，檢測和數據處理方法又沒有統一的標準，讓我們醫生很為難啊。」

自2012年腫瘤個人基因組檢測的概念興起以來，基於二代測序（NGS）的腫瘤基因檢測公司雨後春筍般湧現。然而，由於市場准入門檻低，且缺乏業界公認的規範和標準，導致檢測結果準確性差、數據分析和解讀不專業等現象。我們時常會聽到有醫生說，「同時採集的同一個患者的血樣，送到兩個不同的基因檢測公司，它們給出來的結果卻是不一樣的。」這種現象，讓醫生為難，讓患者受害，嚴重阻礙了產業的發展。

據奇點網了解，目前國內真正掌握測序、信息分析和醫學解讀技術的公司屈指可數。即使在這些為數不多的公司里，它們在實驗方法、信息分析和解讀方法上也存在一定的差異。因此，出現上面的現象實在是在所難免。

為此，今年4月23日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）、中國腫瘤驅動基因分析聯盟（CAGC）在北京發布《二代測序技術應用於臨床腫瘤精準診治的共識》（下簡稱《共識》），對樣本處理、測序流程、數據管理、信息學分析、結果報告解釋和諮詢等做了說明，旨在規範NGS應用於臨床腫瘤驅動基因分析的臨床實踐。

《共識》的出台，讓二代測序技術在腫瘤精準診療的規範應用上邁出了第一步。然而，如何才能保證按照《共識》規範完成的檢測結果是準確的？畢竟各個企業的測序平台、測序技術掌握程度、數據分析解讀人員的專業程度都是存在差異的。而這些問題都隱藏在一紙檢測報告的背後，幾乎沒辦法從報告上判斷檢測結果的質量是否合格。

那有沒有辦法可以自動檢測各種技術平台的測序數據質量，同時把檢測結果按照統一的標準生成報告？

今年12月初，華大基因對外宣布，由華大基因首創的基於NGS非小細胞肺癌基因分析軟體Oseq-T-lung獲湖北省食品藥品監督管理局批准上市。該軟體為NGS在腫瘤基因檢測應用中的信息分析過程建立了規範。

基於NGS非小細胞肺癌基因分析軟體Oseq-T-lung

「基因測序儀可以讀出基因攜帶的信息，這就好比X光機可以照出人體病變部位的影像。醫生在診斷患者的病情時，需要患者的基因組信息和X光片信息，但是沒有測序信息解讀軟體，醫生就不知道腫瘤患者體內的基因發生了哪些變化。我們的這個軟體就是用來告訴醫生患者體內基因有哪些突變的。」華大基因首席科學官茅矛博士說，「這是國內高通量測序行業腫瘤基因檢測方向第一個獲審批通過的信息分析軟體。」

據華大官方公布信息，Oseq-T-lung可以兼容多種測序平台和多種建庫方法，可以直接分析從測序平台上下來的數據，全面覆蓋低至0.1%水平的SNV、InDel、CNV、Fusion四種變異及MET EX14跳躍突變聯合檢測，特異性高於99.9%。整個信息分析環節有10多個質控點，全面保證信息分析的準確性。

「在這個行業裡面，不同的醫院和公司在測序平台的選擇上，都有自己的戰略考量，因此不同的醫院和公司使用的測序技術、試劑盒和儀器都有所不同。在這些環節上，我們沒辦法做到強制要求大家統一。」華大基因股份有限公司研發中心副總監葉明芝博士告訴奇點網，「然而，好在每一個測序平台產生的數據類型都是類似的。於是我們就考慮，能不能找到一種方式，讓醫生不需要因為各種各樣的測序平台，最終導致信息混亂。所以我們將信息分析流程做成規範，利用自動化分析，減少甚至杜絕人工干預的主觀影響；同時將樣本管理、用藥信息注釋和報告生成也做成自動化，減少人工操作的錯誤，最終將患者的突變信息以友好的界面的形式呈現給醫生。」

二十一世紀之初，當科學家完成人類基因組計劃之後，他們又將目光瞄準了腫瘤，各個組織和機構開始開展大規模的腫瘤基因組學研究，華大基因也是其中的一員。到2012年，開始興起腫瘤個人基因組檢測這個概念，也就是在那個時候，華大開始進入這個領域，希望能利用個人基因組檢測為患者尋找個性化的信息和治療手段。

「當時我們完全是靠人查找每一個位點的資料，解析每一個位點的臨床意義。兩三年之後，我們發現這種重複的工作太費時費力。於是我們就把肺癌裡面意義明確的突變位點綁定起來，當測序的數據流流入到軟體之後，這個軟體就會與後台的資料庫做比較，自動解讀數據。」葉明芝博士說，這是她們推出腫瘤基因分析軟體的初衷。

非小細胞肺癌基因分析軟體Oseq-T-lung的年輕研發團隊

「有了Oseq-T-lung之後，我們可以在數據下機後的2個小時之內完成約10個樣本的數據分析。這樣一來，現在我們在拿到患者的樣本之後6天到5天就可以交付檢測報告，」葉明芝博士說，「華大的測序儀平台可以使用此配套軟體，數據從機器上下來之後，可以自動進入Oseq-T-lung，後續的數據分析也是自動完成，真正實現一鍵式出報告。這也滿足了醫院本地化檢測的需求。此外，Oseq-T-lung還可以將分析好的數據直接導入到醫院的數據管理系統。」

奇點網諮詢了一位在報告解讀領域深耕多年的專業人士，她表示，自動化解讀數據最難的地方在於，在測序的過程中，有一些非常難以避免的機器和人為錯誤出現，這些錯誤被他們稱為「灰區」，這個時候一般需要她們通過經驗來判斷某個位點是不是存在變異，並找到支持判斷的證據。如果能解決這個問題，那就說明她們的軟體是真厲害。

葉明芝博士告訴奇點，為了保證最終結果的準確可靠，她們在Oseq-T-lung里植入了10多個質控點。對於任何一個測序平台而言，下機的數據並不是我們經常看到的ATCG四個字母的排列，還包含了每個位點的位置信息、質量值和錯誤率。這些信息，構成了信息分析前的第一步質量控制。接下來還要分析測序的覆蓋度、測序深度，以及捕獲效率。最後軟體還要對那些存在於「灰區」中的突變位點做嚴格的風險管控，確定這些位點確確實實是存在體細胞突變，而不是操作過程人為的污染，或者測序錯誤。

華大基因股份有限公司研發中心副總監葉明芝博士

作為高通量測序行業腫瘤基因檢測方向第一個獲得葯監局批准的信息分析軟體，由於沒有先例可以參考，申報的流程就顯得無比艱辛。

「這個軟體我們是從去年2月份開始研發的。其實在整個過程中，最難的還不是軟體的開發這部分，最難的是跟葯監局反覆的溝通和互動，因為基因檢測行業的這一塊的監管一直是空白，葯監局的老師和領導沒有可參考的範例。所以這個過程中，我們提交了大量的資料，讓葯監局的負責人了解解讀軟體，以及它存在的邏輯和臨床意義。從開始申報到拿到證書，一共花了11個月。」葉明芝博士說，「以後再有企業和單位申報類似的軟體，就可以按照我們制定的標準來了。目前大家都在往這個方向努力，因為有了這個證，醫生使用起來才能更放心。」

一直以來，數據的分析和解讀一直被看做基因檢測企業的技術壁壘。在奇點網看來，數據自動分析、報告自動解讀是未來的必然趨勢。而標準規範的自動化分析解讀方式，將成為公司獲取市場的核心競爭力。華大此舉搶佔先機，勢必給行業其他公司帶來不小壓力。不過，據葉明芝博士透漏，華大目前正在考慮如何將Oseq-T-lung授權給其他創業公司使用。

「我們以後應該會大大縮減在信息分析和報告解讀這塊的人力投入，但是這並不意味著我們不需要。因為科學在不斷的發展，很多新的突變位點會湧現，也會有很多突變位點的意義不斷明確，臨床的治療指南也是在不停的更新。目前機器還不會自動去跟蹤分析，這個時候我們就需要人來補充。」葉明芝博士說，「未來這個領域的發展方向肯定是人工智慧。」

「對腫瘤基因檢測行業來說，Oseq-T-lung是第一個具有引領性的軟體，它會讓整個行業往規範化的方向發展。」葉明芝博士說，「我們其他癌種的軟體也在開發中。預計在2017年，乳腺癌的數據分析軟體會出來。」

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