Cell刊發新研究：逆轉衰老真的實現了

我們也許可以通過逆轉因衰老而改變的基因活性來減緩衰老進程，甚至逆轉衰老。這項研究的可行性已在小鼠身上得到驗證。值得注意的是，人類的衰老也存在同樣的基因活性改變。

撰文 Karen Weintraub

翻譯 張珂

審校 房苑

圖片來源：Tim Flach

根據近期發表在《細胞》（Cell）上的一項工作，索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的研究人員通過調節一些關鍵基因的表達水平，成功誘導分化後的成熟細胞成為胚胎類似細胞，實現了體外逆轉小鼠和人類細胞的衰老狀態。此外，研究人員還證實這一方法可以延長早衰小鼠的壽命，促進中年小鼠的損傷修復。

目前，學界的一種觀點是衰老是一個表觀遺傳狀態變化的過程，這些變化可以使基因表達更加活躍或受到抑制。索爾克生物研究所的研究人員的工作無疑給這一觀點增添了新的證據。在細胞的生命周期中，基因活性不是一成不變的，而是受到多種因素的調節。對於人類來說，可能改變基因活性的因素有：吸煙、污染或者其他環境因素。隨著基因活性改變的不斷積累，我們的肌肉不再發達，思維逐漸變緩慢，同時我們也更容易受疾病的侵害。

Juan Carlos Izpisua Belmonte是索爾克生物研究所基因表達調控方面的專家，是上述工作的通訊作者。他認為：「衰老是一個可塑性很高的過程，我們甚至可以操控這一過程。」他們的研究也表明，伴隨衰老而產生的一些基因活性改變是可能被逆轉的，而且他們的方法可能最終能夠用於人類衰老的逆轉。簡單地說，Belmonte的研究組通過短暫激活四個基因的表達，使成熟細胞重編程為胚胎幹細胞，從而讓細胞重新進入年輕狀態。

圖片來源：Deborah Sweet

他們在小鼠體內激活的這四個基因被稱為「山中因子」（Yamanaka factors），因其發現者為山中伸彌而得名，山中伸彌被授予2006年的諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他發現這四個基因具有細胞重編程能力的傑出貢獻。Belmonte研究組的工作表明，短暫激活這四個基因的表達可以使中年小鼠受損的肌肉和胰腺恢復到年輕狀態，還可以使患有早衰症的小鼠壽命延長30%（早衰症會加速兒童的衰老）。

由於山中因子的作用是改變基因的表觀遺傳狀態，因此一些科學家認為，Belmonte的研究為「衰老是一個表觀遺傳變化的過程」這一觀點提供了進一步的證據。David Sinclair是哈佛大學研究衰老的遺傳學家，他沒有參與Belmonte的研究，但他表示：「我認為表觀遺傳重編程是逆轉衰老的最根本方法，我的實驗室的很多研究表明衰老的許多表徵由表觀遺傳改變引起。」 目前，Sinclair的實驗室已經在準備一篇論文，闡明人類衰老時的表觀遺傳變化是由哪些因素引起的。

索爾克研究所的這項研究用到的實驗對象是中年小鼠。但是這項研究的第一作者Alejandro Ocampo指出：「理論上，這種表觀遺傳重編程應該在任何年齡的小鼠或人類細胞上都能起效，甚至是百歲老人的細胞。」他和Belmonte表示，他們會在後續的研究中提高這種方法的效率並且期望得到更好的效果。此外，他們希望將來可以用更實用的小分子來替代現在的用到的山中因子，並希望最終能夠將這一方法用到人類逆轉衰老上。

Matt Kaeberlein是在華盛頓大學的研究衰老的分子生物學家，他表示：「其他一些研究人員之前就發現山中因子可以使細胞恢復到年輕狀態，所以從這一層面上說，索爾克的研究成果並不意外。」但是Kaeberlein同時強調：「在Belmonte之前，沒有任何研究表明山中因子的短暫表達可以在動物模型中治療與衰老相關的疾病，因此這一點才是Belmonte這項工作最重要的意義。」

Kaeberlein說：「Belmonte的研究表明，衰老可能不僅能夠被延緩，甚至可以被逆轉。這一點非常重要，因為它意味著老人的機體功能有望恢復到青春狀態。可以想像，相比於改變每一個細胞的基因，直接改變個體表觀遺傳組的方法更加實際。」此外，Kaeberlein還提到，這項新研究所觀察到的現象，和喪失功能的衰老細胞被清除後的效果類似。Kaeberlein表示：「Belmonte的工作可能使得衰老細胞凋亡，也可能對其實行了重編程，究竟是哪一種我們目前還不清楚。」

Manuel Serrano是西班牙馬德里國家癌症研究中心的一名研究衰老的專家，他沒有參與這項新研究，但是非常欣賞這項研究。他在電子郵件里寫道：「我完全贊同這項研究的結論。這項研究指出表觀遺傳變化確實是導致衰老的部分原因，而且重編程能夠改正這些表觀遺傳上的錯誤。這將成為未來抗衰老研究發展的基礎。」

索爾克的這項研究同時表明他們對於表觀遺傳狀態的調控是一個非常精細的過程，一旦調控過度便可能導致可怕的後果。研究者發現，當用山中因子長期處理小鼠時，有些小鼠體內產生腫瘤，不到一周便死亡。而當研究者把處理時間從7天降低到2天時，小鼠就可以明顯從這種處理中受益。Sinclair認為這個現象應該給想要延長人類壽命的人帶來警示。Sinclair說：「我們就像是在玩火，因為表觀遺傳調控的尺度難以把握，這也使得索爾克的這項研究難以轉化成監管機構批准的抗衰老藥物。因此Sinclair 認為：「接下來的十年我們需要弄明白：怎樣才能使細胞重編程恰到好處，使之恢復到年輕狀態但又不會恢復到胚胎幹細胞階段（有無限分裂能力）從而形成腫瘤。」

老的肌肉細胞又一次變得年輕。左圖為來自中年小鼠的肌肉細胞，修復機能受損。右圖同來自中年小鼠，但接受了處理，肌肉細胞的修復能力增強。圖片來源： Salk Institute

Sinclari和Kaeberlein都表示，他們希望Belmonte的實驗室能夠證明普通的小鼠經過同樣的基因表觀遺傳狀態改變可以存活更長時間，而不僅僅是治療衰老相關的疾病。

和其他研究抗衰老的研究者們一樣，Belmonte表示他研究衰老起初是為了延長人類的「健康期」，也就是一個人一生中健康生活的時長。而延長「壽命」 ，即一個人活著的時長，這樣的目標則需要更長的時間和更多的努力去實現。事實上，大多數人在過了中年以後都會不幸患上因衰老而產生的疾病，包括心臟病、癌症、阿爾茨海默病等。因此，Ocampo認為：「其實重要的並不是我們能活多少年，而是我們餘生的生活質量能否得到保障。」

Belmonte表示，目前他的團隊正在研究衰老過程是在身體各組織同時發生，還是由某些組織或器官調節著衰老這個過程，當行使調節功能的組織機能受損時，整個生物體就開始衰老。他們認為，下丘腦可能對衰老起一定的調節作用。目前普遍認為，下丘腦是調節內臟活動和內分泌活動的較高級神經中樞，它控制著激素分泌，體溫調控，情緒變化，飢餓感知和晝夜節律等。

還有一些其他的方法被發現可能有抗衰老效果。比如限制飲食、服用雷帕黴素（rapamycin）和聯體結合（parabiosis，一種使年輕小鼠與老年小鼠血液循環系統相溝通的實驗手段）。Keaberlein說：「這些多樣化的抗衰老策略表明，衰老的機制可能不是單一的，因此我們需要同時運用多種互補方法來延長人類的壽命。」

Sinclair 還提到，研究者發現高濃度的白藜蘆醇（一種在紅酒中發現的物質）似乎有抗衰老的功效，它能夠延緩表觀遺傳狀態改變，並且保護細胞不受表觀因子的損害。以上這些方法確實可以逆轉衰老的一些表徵，比如說肌肉萎縮。但是停止運用這些方法以後，衰老會繼續發生。然而，Sinclair告訴我們，Belmonte研究組的工作不同於上述所有方法，理論上，Belmonte的方法可以讓你在一次抗衰老因子處理後年輕十歲或二十歲。當衰老再一次來臨時，你只需要再接受一次抗衰老因子處理即可。

Sinclair認為，這項研究第一次給人類長命百歲的夢想帶來了一絲曙光，並且他表示，他非常願意用這一方法延長壽命，「畢竟，我這47年真如白駒過隙啊。」

https://www.scientificamerican.com/article/aging-is-reversible-at-least-in-human-cells-and-live-mice/

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