Nature：重磅！科學家成功揭示癌症多樣性和耐藥性發生的分子機制

圖片來源：medicalxpress.com

2017年2月9日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，刊登在國際雜誌Nature上的一項研究報告中，來自路德維格癌症研究所等機構的研究人員通過研究發現，編碼癌症基因的循環DNA短片段或許在癌細胞中非常常見，而且這些片段在產生細胞多樣性從而使得惡性癌症難以治療上扮演著重要角色，相關研究或能夠改變科學家們理解腫瘤進化的方式，從而最終開發出新方法來抑制並且治療多種惡性腫瘤。

這項研究中，研究人員對17種不同類型的癌細胞進行分析來探索染色體外DNA（ecDNA）的特性，他們表示，在所有類型的腫瘤中，ecDNA在近乎一半的腫瘤中都會表現出關鍵的特點，而且其能夠編碼多個驅動癌症發生基因的拷貝產生；研究人員同時還發現，相比腫瘤細胞染色體中的相同基因而言，ecDNA在癌細胞的生長、多樣性以及耐藥性上扮演著重要的角色。

研究者Paul Mischel表示，我們發現了能夠解釋癌症多樣性以及進化機制的基礎信息，這對於我們重新考慮在癌症中基因發生錯誤的原因非常關鍵；這項研究中研究人員整合了多項不同技術來對ecDNA進行檢測、定量以及分析，這些技術包括基因組學技術、生物信息學以及典型的細胞遺傳學技術，結果發現，ecDNA存在於40%的腫瘤細胞系中，但卻在正常細胞中很少存在，當對患者機體的腦瘤進行特殊分析後研究者發現，近乎90%的腫瘤都攜帶有ecDNA。

研究者Kristen Turner表示，我們發現，相比染色體而言，癌基因或許更容易在ecDNA中出現，於是我們在模型中對這些研究結果進行了分析，隨後通過對來自患者機體的腫瘤樣本進行實驗，我們證實了模型的預測結果；相關研究表明，當癌基因在ecDNA中擴增時腫瘤就會變得具有多樣性或者異質性，這樣一來就能夠使得腫瘤完成並且維持高水平的促癌基因進行表達。

並不像染色體，當腫瘤細胞進行分裂時，ecDNA會隨機進入到子代細胞中，因此腫瘤中任何一種既定的細胞或許都不會在細胞核中含有ecDNA，而且ecDNA中基因突變的水平越高，腫瘤中細胞的異質性就越高，這種細胞多樣性就能夠促進腫瘤對外界挑戰變得更具有耐受性，尤其是藥物療法。

在2014年的一項研究中，研究者Mischel及其同事通過研究發現，ecDNA在特定腦瘤對藥物的耐受性上扮演著重要的角色，很多年來，癌症生物學家們一直將研究目光聚焦於促進癌症發生的基因上，而不是這些基因所在的位置，20世紀60年代儘管癌症研究人員在某些癌細胞中描述了ecDNA的存在，但其缺少合適的工具來對ecDNA進行定量，因此長期以來這種現象（ecDNA存在的情況）一直被認為不太可能會誘發癌症。

最後研究人員Mischel說道，我們發現ecDNA或許要遠比我們想像之中重要和常見，理解腫瘤細胞進化的機制以及其如何增加拷貝的數量和驅動癌症發生突變的水平，或能夠提出關鍵的線索來幫助我們理解癌症的發生機制以及開發新型靶向性療法；如今我們通過深入研究闡明了ecDNA起源和維持所涉及的分子機制，同時我們也清楚揭示了ecDNA的水平如何隨著腫瘤內部環境的改變而發生改變。（生物谷Bioon.com）

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原始出處：

Kristen M. Turner,Viraj Deshpande,Doruk Beyter,et al.Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity.Nature08 February 2017