「精準醫療」概念近幾年來炙手可熱。

美國國家衛生研究院（NIH) 對此的定義為：

「an emerging approach for disease treatment and prevention that takes into account individual variability in genes, environment, and lifestyle for each person."

「一種將個人基因、環境與生活習慣差異考慮在內的疾病預防與治療的新方法。」

2015年，美國總統奧巴馬在美國國情咨文中提出「精準醫療計劃」，希望精準醫療可以引領一個醫學新時代。在我國2016年發布的「第十三個五年規劃綱要」中，精準醫療被列入戰略性新興產業發展規劃中。

什麼是精準醫療？

很多人認識精準醫療是在腫瘤藥物的研發上。從廣義上看，精準醫療在醫學上應用已久。舉幾個簡單的例子：

輸血：需要用匹配的血型。 血型的匹配就是針對個人特質（ABO血型和抗體）的一種精準醫療。

抗生素的應用：對同樣的細菌，抗生素有不同的效果，臨床上用最小抑菌濃度（MIC)來測量；甚至對於不同的體環境（是尿路感染，還是皮膚感染？），抗生素的作用也有差異，需要篩選出對個體感染最合適的抗生素也是一種精準治療。

藥物反應：阿巴卡韋（Abacavir）是一種極有效的抗艾滋病藥物，但在給病人用之前需要測一下病人是否有HLA-B 5701 這個等位基因（allele）。因為如果病人有這個基因，就有50% 的概率產生超敏反應（hypersensitivity），癥狀包括發燒，皮疹， 淋巴腫大，全身各器官產生炎症甚至有生命危險。而沒有這個等位基因的病人就極少會有超敏反應。

這樣的例子在臨床上舉不勝舉，但精準醫療在腫瘤上的應用是近幾年發展最快的，包括基因檢測，靶向治療等。

比如，腫瘤靶向藥物研發是精準醫療應用於腫瘤的先驅者。第一個靶向藥物赫賽汀，針對HER2陽性乳腺癌，在1987年被研發出來，1998年通過FDA審核上市。

八卦時間：

赫賽汀的發明者Dennis Slamon 教授曾是我住院醫時的帶隊醫生。他主要負責腫瘤科的行政和科研， 每年就做2個禮拜的臨床，讓我運氣好撞上了。大boss的風範就是個慈祥的老爺爺，話不多，但對小住院醫們絕對和藹可親，還堅持每天給我們講半小時的課。以前有遇過許多科研突出但講課差勁的科學家，他的講課卻是深入簡出，幽默生動，瞬間圈粉。他發明赫賽汀的事迹還被拍成了一部電影 ，題為《Living Proof》。

精準醫療下的臨床試驗創新

隨機對照試驗成為藥物臨床試驗和循證醫學(evidence-based medicine)的標準也不過三十幾年，但隨著精準醫療的快速發展，對隨機對照試驗的要求也越來越高。

傳統的藥物臨床試驗一般聚焦在某一種新藥物，與安慰劑或標準對照組比較，來測試其計量、毒性、有效性和副作用等。

傳統的隨機對照試驗對病人的篩選要求很精細，例如「必須18歲以上，淋巴陰性，腫瘤小於兩厘米，HER2+, 早期乳腺癌，ECOG status （生活品質評估）0-1」 這樣苛刻的要求，把大多數病人拒之門外。而臨床上，符合這個藥物試驗對象的病人可能只有極少數。

臨床試驗一般分一期，二期，和三期 ，這裡就不一一展開。缺點就是太~慢~了~，三期試驗做完少則三五年，多則需要十幾年，讓人等得望穿秋水。

最近，一個叫做ISPY-2的藥物臨床試驗的創新寶寶橫空出世 (NCT01042379)，與傳統的臨床隨機對照試驗很不一樣。

ISPY-2 全稱為Neoadjuvant and Personalized Adaptive Novel Agents to Treat Breast Cancer（別問我這腦洞大開的縮寫是怎麼來的），是個二期試驗。這個創新寶寶有許多亮點：

亮點一： 多種試驗藥物同時評估，優勝劣汰

ISPY2 設計最開始有8個試驗組，現在已增加到13 個，包括

Drug: AMG 386 with or without Trastuzumab

Drug: AMG 479 (Ganitumab) plus Metformin

Drug: MK-2206 with or without Trastuzumab

Drug: AMG 386 and Trastuzumab

Drug: T-DM1 and Pertuzumab

Drug: Pertuzumab and Trastuzumab

Drug: Ganetespib

Drug: ABT-888

Drug: Neratinib

Drug: PLX3397

Drug: Pembrolizumab

Drug: Talazoparib plus Irinotecan

Drug: Patritumab and Trastuzumab

如此靈活的姿態使傳統隨機對照試驗望塵莫及。

亮點二： 對試驗病人的要求大大放寬

只要是18歲以上沒有擴散的乳腺癌病人都可以參加，進入試驗後再根據腫瘤分子標記物的不同選擇適合藥物組。

亮點三：靈活智能的設計

ISPY2的智能設計使它能夠邊進行數據收集邊學習，通過先進的統計手段，根據先前進組的病人對藥物的反應，對後進組的病人的藥物試驗設計進行調整變通。

根據貝葉斯預測成功概率 （Bayesian predictive probability of success, 一種統計學理論），有效的藥物（定義為成功概率大於85%）可以「畢業」並「升級」到三期試驗，無效（成功概率低於10%）或副作用太大的藥物會被及時剔除，同時新的藥物也可以加入進組。

這樣一個臨床試驗可以同時評估十多個不同的試驗藥物和臨床方案，根據分子標記物和預定的假設來看每個方案的有效性和副作用，如果某個方案有效，就會從這個試驗中 「畢業」並開展三期試驗，如果無效，就關閉這個組；大大提高了試驗效率。

目前ISPY2已小有成效，有兩篇成果在權威的《新英格蘭醫學》雜誌上發表，有興趣的可以查看原文：

1. JW Park et al. Adaptive Randomization of Neratinib in Early Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:11-22

2. H Rugo et al. Adaptive Randomization of Veliparib–Carboplatin Treatment in Breast Cancer N Engl J Med 2016;375:23-34

醫學正在飛速進步，相信會有更多精準醫療的應用和創新智能的臨床試驗來與之匹配。作為醫生既能看病，又能關注和參與臨床試驗，真是兩頭佔了便宜！

作者介紹：冰球，美國耶魯大學臨床醫學博士（MD）和工商管理碩士（MBA）。現在美國排名前三的教學醫院做內科醫生和醫院管理。

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