從標準到精準，優化結直腸癌化療路在何方？

化療如何更精準？結直腸癌的輔助化療如何優化？轉移性結直腸癌如何選擇新輔助化療？結直腸癌臨床診治流程如何創新？你想知道的問題答案都在這裡！

作者丨渝小蘇

來源丨醫學界腫瘤頻道

本文要點：

1.對於 RAS 野生型轉移性結直腸癌患者，TAILOR 研究證實 FOLFOX-4 聯合西妥昔單抗具有顯著的優越性。

2.對於III期結腸癌患者，FOLFOX或CAPEOX輔助化療方案的地位無可撼動，開始時間越早（術後8周以內）、持續時間越長（24周）越有效。

3.對於大於70歲的老年患者，不應該將年齡作為聯合輔助化療的禁忌證，而應結合患者病情綜合判斷。

4.對於接受新輔助放化療的 II/III 期直腸癌患者，術後推薦進行輔助化療，且建議優選 FOLFOX/CAPEOX 雙葯化療方案。

5.對於預後不良的可切除性肝/肺轉移結腸癌患者，推薦進行新輔助化療，其中 FOLFOX 和 CAPEOX 是優選方案，而聯用靶向藥物目前尚無強大循證證據。

3 月 4 日，一場消化腫瘤領域的饕餮盛會--北京希思科臨床腫瘤學研究基金會、中國臨床腫瘤學會與賽諾菲公司合辦的「腫瘤治療藝術·CSCO賽諾菲消化腫瘤高峰論壇」在上海隆重召開。國內臨床頂尖專家聚集一堂，共同探討消化腫瘤領域的重點問題。

圖1 （從左往右從上往下）大會主席：解放軍八一醫院全軍腫瘤中心秦叔逵教授，復旦大學附屬中山醫院樊嘉教授；腸癌分會場主席：中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華教授、浙江大學醫學院附屬第二醫院張蘇展教授；主題演講嘉賓：北京大學腫瘤醫院顧晉教授、復旦大學附屬腫瘤醫院蔡三軍教授、浙江大學醫學院附屬第二醫院丁克峰教授、北京協和醫院白春梅教授（《醫學界》拍攝）

在開幕式及腸癌分會場中，專家們結合最新國內外指南和臨床實踐，對結直腸癌領域的這 4 大熱門問題進行了深刻闡述。

1. 2017，化療如何更精準？

自 2000 年奧沙利鉑聯合 5-氟尿嘧啶（FOLFOX）成為消化腫瘤新標準方案以來，消化腫瘤治療獲得了巨大發展。化療作為治療的重要基石，在結直腸癌治療領域已經走過了 60 年的歷程。在治療理念不斷革新的今天，化療這駕「馬車」該駛向何方？

作為此次大會的主席，南京八一醫院全軍腫瘤中心秦叔逵教授在主題演講《沉澱方能創新：精準醫學時代化療價值再思考》指明了化療的 3 大發展方向：

其一，精準醫療的分析方法能夠指導化療葯的精準使用。

目前，結腸癌有多種分子亞型分類方法（CRCA，CCS，CMS等），不同亞型的疾病預後和治療獲益均體現出一定的差異，尤其是左右結腸癌分子分型的不同導致治療策略的差異寫入了今年 NCCN 指南，引起了全球臨床醫生的廣泛熱議。

分子分型不僅對靶向藥物的治療有指導作用，對化療的獲益判斷也有所幫助。2016 年 ASCO 年會上公布了一項大型探索性隊列研究結果（圖2），提示對於 II/III 期結腸癌患者，腸上皮型（CRCA 亞型之一）與奧沙利鉑治療有獲益的相關趨勢，提示 CRCA 分型可能是區分奧沙利鉑治療獲益的優選方法，值得進一步研究探索。

圖2：結直腸癌不同分子分型與治療獲益

其二，化療聯合靶向藥物能提高獲益，未來將有更大發展

近十年來，化療聯合抗 EGFR 抗體、抗 VEGF 抗體的一/二線治療研究層出不窮，改變了結直腸癌的指南與實踐。

RAS 野生型轉移性結直腸癌，目前的共識是可以通過化療聯合靶向治療取得良好獲益。但值得注意的是腫瘤的起源部位在近幾年的研究中備受關注，2017 版 NCCN 指南也將抗 EGFR 靶向治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）在一線治療中的使用限制於原發瘤位於左側結腸者，這一點值得進一步研究探索。而對於 RAS 突變型患者，指南建議選擇化療聯合貝伐珠單抗的方案，同樣左半結腸癌患者獲益明顯（圖3）。

圖3：結直腸癌不同分子分型的治療策略

值得注意的是，在 2016 年第 18 屆世界胃腸道腫瘤大會（WCGIC）大會上公布的由秦叔逵教授等人主持的全國多中心 Ⅲ 期 TAILOR 研究，為鉑類聯合靶向藥物提供了新的臨床數據。

該研究比較 FOLFOX-4 聯合西妥昔單抗與單用 FOLFOX-4 化療一線治療 RAS 野生型轉移性結直腸癌患者的療效，結果顯示化療聯合靶向無論是在無進展生存期和總生存期上都優於單純化療，達到顯著的統計學差異，且並未出現非預期的不良反應，安全性和耐受性都比較好。

TAILOR 研究不僅證明了上述聯合方案治療中國 RAS 野生型轉移性結直腸癌患者具有顯著的優越性，也一定程度上解決了西方學者長期以來對於有關方案的爭論困擾，為全球臨床腫瘤學事業做出了積極的貢獻。

而與此同時，化療與免疫治療的聯合也值得期待。鉑類藥物能夠引起免疫原性細胞死亡，降低 PD-L1 的表達，這些免疫調節的機制構成了與 PD-1 抑制劑聯合治療的基礎，將是未來研究的重要方向。

其三，化療新作用機制的研究將轉化為臨床獲益。

以奧沙利鉑的發展為例，既往研究發現，它與順鉑、卡鉑化學結構差別在於帶有 1,2-二氨基環己烷基團，能夠形成體積較大的 Pt-DNA 化合物。這一結構的差異能夠克服順鉑耐葯，並且具備結直腸癌活性，與增強與 5-氟尿嘧啶類的協同作用，提高患者耐受性。

而最新的研究表明，奧沙利鉑相比順鉑的優勢不僅體現在化學結構方面，其免疫活性的作用也同樣值得重視（圖4）：與順鉑不同，奧沙利鉑能夠獨立誘導鈣網蛋白的易位，引導 HSP70 至細胞表面，從而達到一系列免疫調節作用。

秦叔逵教授表示，這就是以奧沙利鉑為主的聯合化療方案能夠應用於消化腫瘤，而順鉑不具備治療優勢的原因。

圖4：奧沙利鉑的免疫調節作用機制

「在上個世紀的末端，國內曾有專家認為，未來化療藥物將很快退出歷史舞台，所謂刀槍入庫馬放南山。但如今我認為這個觀點是完全錯誤的。」秦叔逵教授在結束演講時感慨道，「儘管靶向和免疫治療不斷進步，但仍無法根治腫瘤。因此，在很長一段時間，我們仍然要依靠於多學科治療，化療仍然是消化腫瘤治療的基石。」

2. 結直腸癌的輔助化療如何優化？

目前，包括 NCCN 指南在內的國內外指南均一致推薦 FOLFOX 或 CAPEOX 為 III 期結腸癌輔助化療「金標準」方案。

那麼，輔助化療應該何時開始呢？

最近，荷蘭一項納入 6620 例 III 期結腸癌患者的回顧性研究顯示：術後至起始輔助化療的時間間隔與預後顯著相關；在 8 周內進行輔助治療，其總生存期獲益最大。因此，對於 III 期結腸癌患者，術後均應儘快開始化療，一般不遲於術後 8 周。

輔助化療該持續時間多長時間？

2013 年發表在 Int J Clin Oncol 的回顧性研究顯示：輔助化療持續時間 ≥4 個月，無疾病生存期和總生存期均顯著改善。此外，基於既往大型研究的方案，國內外指南均推薦 24 周（6個月）為標準方案。

那麼，大於 70 歲的結直腸患者，是否可以接受聯合輔助化療呢？

2015 年發表在 Annals of Oncology 的匯總分析納入了 4 個隨機對照試驗，共 904 例 ＞70 歲的結直腸患者，結果發現無論是＜70 歲年齡組或＞70 歲年齡組，XELOX/FOLFOX 方案都能較 LV/5-Fu 組顯著延長無進展生存期（p=0.014）和總生存期（p=0.045）。

因此，把年齡作為聯合輔助化療的禁忌證仍顯過於絕對化，在臨床實踐面對患者個體時，還需結合體力狀態、合并疾病、化療耐受情況、治療意願及患者對預期壽命的期望等多方面因素，進行綜合考慮，做出最佳決策。

直腸癌術後需要輔助化療嗎？

與結腸癌不同，在直腸癌領域對於術後是否需要輔助化療並沒有很強的循證依據，既往臨床醫生只能根據結腸癌的經驗進行推測。

2015 年，一項發表在 Lancet 的薈萃分析納入了 4 項研究，涉及共 1196 例 II/III 期新輔助放化療聯合手術後的直腸癌患者，比較術後輔助化療（單葯/聯合）與觀察組的差異，其結果傾向於輔助化療能進一步提高無進展生存期。

而 2014 年發表在 Lancet Oncology 的 ADORE 研究納入了新輔助治療後 II/III 期的直腸癌患者，對比術後 FOLFOX 方案與 5-氟尿嘧啶單葯化療的療效，其結果顯示 FOLFOX 組較 5-氟尿嘧啶單葯組患者在3年無疾病進展率上有顯著獲益（p=0.047）（圖5）。

圖5 ADORE研究結果

因此，在 2015 年 NCCN 指南以及以後的版本，包括 2017 年最新 NCCN 指南（圖6），都將 FOLFOX 或 CAPEOX 聯合化療方案放在了輔助化療的首選位置。

圖6 2017第1版NCCN指南對於II/III期直腸癌輔助化療方案的推薦

3. 轉移性結直腸癌如何選擇新輔助化療？

隨著研究和實踐的不斷深入，新輔助化療的優點已不言而喻：能夠縮小腫瘤、殺滅微小轉移灶，減少術後複發；檢測藥物敏感性，為後續治療選擇提供依據；利用治療時間觀察腫瘤的生物學行為，避免不必要的過度手術。

2008 年，Lancet 公布了重磅研究--EPOC（EORTC 40983）研究的結果，開啟了結直腸癌新輔助治療時代：在初始可切除的結直腸癌肝轉移患者中，術前 3 個月的 FOLFOX 新輔助化療然後再手術，對比直接手術，3 年無進展生存率絕對值提高 8.1%（P=0.041）。這一研究也奠定了 FOLFOX 在初始可切除轉移性結腸癌患者的地位。

目前，不管是 NCCN 還是 ESMO 指南，均推薦對於絕大多數初始可切除轉移性結腸癌（具有預後不良因素者）採用新輔助化療。但是需要注意的是，在 2017NCCN 指南（圖7）中，優選方案在推薦級別上出現了變化：指南強調明確優選方案為 FOLFOX/CAPEOX（2A類證據），而 FOLFIRI 的推薦級別則從 2A 類證據轉變為 2B 類證據。

圖7 2017年第一版NCCN指南，明確FOLFOX/CAPEOX為初始可切除肝/肺轉移結腸癌患者新輔助化療優選方案（2A類證據）

那麼在新輔助治療中，化療是否需要聯用靶向藥物？

既往 NCCN 指南給出了支持性的答案，但是，今年的 NCCN 指南基於目前該領域唯一一項前瞻性隨機對照研究 NEW EPOC 的陰性結果，刪除了聯用靶向藥物的推薦。

而 2016ESMO 指南中推薦，對於手術難度低但有 1 個或以上危險因素的部分初始可切除轉移性結直腸癌患者，圍手術期可以考慮應用化療聯合靶向藥物（圖8）。

圖8 2016ESMO指南關於初始可切除結直腸癌患者的圍術期策略

4. 結直腸癌臨床診治流程如何創新？

「我們做臨床醫生，核心依舊是病人。如果病人沒有得到先進、快速、可支付的治療，那麼我們的醫療就是零。」北京大學腫瘤醫院季加孚教授在大會演講中這樣說。

以患者為導向，加之治療手段的不斷進步，促使多學科協作（MDT）在國內外迅速發展，再造了臨床診治流程模式（圖9）。值得注意的是，MDT 不是作秀，它需要依賴每一個相關部門機構把自己的工作做到極致，把流程做到極致。

圖9 MDT治療模式應貫穿患者診療全程

一個成功的 MDT 診療模式要想達到規範化，必須要求衛生行政部門、行業協會、醫院行政領導和首席科學家的指導和支持。

2014 年，中國衛計委牽頭組織結直腸癌 MDT 推廣工程，成立專家委員會，建立 MDT 相關制度和推廣實施方案。據復旦大學附屬腫瘤醫院蔡三軍教授介紹，近三年來，大腸癌專委會已經組織了 500 場以上的推廣、宣介和示範活動，推動我國 MDT 治療模式的規範化發展。

正如此次大會的宣傳主題所說，「融醫學之嚴謹，於治療之匠心」，腫瘤治療需要的是精雕細琢的臨床態度，對治療藝術的無限追求。我們相信，消化道領域的治療方法和理念在匠心獨運的國內外研究者的共同努力下，一定能夠不斷創造新的機遇，歷久彌新。

附：會議現場精彩實景（《醫學界》拍攝）

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