2017年2月Cell期刊不得不看的亮點研究

2017年2月28日/生物谷BIOON/---2月份即將結束了，2月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Cell：重大突破！模擬禁食效果的飲食或可逆轉糖尿病

doi:10.1016/j.cell.2017.01.040

在一項新的研究中，來自美國南加州大學、麻省理工學院科赫研究所和加州大學舊金山分校的研究人員證實一種旨在模擬禁食效果的飲食（fasting-mimicking diet, FMD）似乎通過細胞重編程逆轉糖尿病。

這項研究以小鼠和人類細胞為實驗對象，證實這種模擬禁食效果的飲食促進新的產生胰島素的胰腺β細胞生長，從而降低小鼠體內的1型和2型糖尿病癥狀。

在1型糖尿病和晚期2型糖尿病中，胰腺喪失產生胰島素的β細胞，從而增加血糖水平的不穩定性。這項研究證實在每周四天接受FMD飲食的小鼠當中，它們的糖尿病受到顯著逆轉。它們再次獲得健康的胰島素產生、下降的胰島素抵抗性，並且展現出更加穩定的血糖水平。即便是對晚期糖尿病小鼠而言，也是這種情形。

這種周期性飲食激活成年小鼠體內的正常情形下僅在小鼠胎兒的發育中的胰腺內有活性的基因。這些基因最終引發蛋白Ngn3表達，因此產生新的分泌胰島素的β細胞。

Longo和他的團隊也研究了體外培養的來自人供者的胰腺細胞，結果發現在來自1型糖尿病患者的胰腺細胞中，禁食也增加Ngn3蛋白表達和加快胰島素產生。這些結果提示著FMD飲食可能緩解病人的糖尿病病情。

2.Cell：有性生殖與病毒之間存在新的關聯

doi:10.1016/j.cell.2017.01.024

有性生殖與病毒感染事實上存在很多共同之處。根據一項新的研究，這兩種過程依賴於單個蛋白HAP2，這種蛋白能夠讓兩個細胞（如精細胞和卵細胞）無縫融合，或者讓一個病毒與細胞膜融合。蛋白HAP2在病毒、單細胞原生動物、很多植物和節肢動物中廣泛存在，這提示著這種蛋白是在地球上的生命歷史極早期發生進化的。

論文共同通信作者William Snell教授他的同事們在一種被稱作萊茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）的單細胞綠藻中研究了蛋白HAP2。HAP2在單細胞原生動物、植物和節肢動物中是比較常見的，不過它並未在真菌或人類等脊椎動物中發現到。Snell和他的合作者們以及其他研究團隊之前的研究結果表明在具有這種蛋白的有機體中，HAP2是它們的生殖細胞融合所必不可少的。但是它的精確機制仍然是不清楚的。

就當前的這項研究而言，Snell和他的團隊利用複雜的計算機分析工具對衣藻蛋白HAP2和已知的病毒融合蛋白的氨基酸序列進行比較。這些結果提示著它們存在顯著的相似性，特別是在一個被稱作融合環的區域中。這個融合環區域能夠讓病毒融合蛋白成功地侵入細胞中。Snell推斷，如果HAP2像一種病毒融合蛋白那樣發揮功能，那麼破壞它的融合環應當阻斷它將生殖細胞融合在一起的能力。

果然，當Snell團隊僅改變衣藻蛋白HAP2融合環上的單個氨基酸時，這種蛋白完全喪失了它的功能。生殖細胞能夠附著在一起，但是它們不能夠完成最後的一步：它們的細胞膜融合。類似地，當該團隊加入一種結合到HAP2融合環上的抗體時，這些生殖細胞也不能夠融合在一起。

Snell接觸了法國巴斯德研究所結構生物學家、病毒學研究專家Felix Rey。巧合的是，Rey和他的同事們剛利用X射線衍射晶體分析技術解析出衣藻蛋白HAP2的結構。Rey的結果證實確實，HAP2在功能上與登革熱病毒和寨卡病毒融合蛋白完全一樣。

在很多種有機體（包括致病性的原生動物、入侵植物和破壞性的害蟲）中，HAP2似乎是細胞融合所必需的。迄今為止，每個已知的HAP2蛋白版本在融合環區域共享一個關鍵性的氨基酸。正因此如此，HAP2可能是開發疫苗、療法和其他控制方法的一種有前景的靶標。

3.Cell：DNA損傷期間，基因轉錄發生什麼？

doi:10.1016/j.cell.2017.01.019

眾所周知，當細胞中的DNA遭受損傷時，細胞作出的反應是激活特異性的基因，從而有助維護它的基因組完整性。然而，很少研究的是細胞實際上關閉它的絕大多數其他的基因。

在一項新的研究中，來自英國弗朗西斯-克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人員首次在分子水平上分析了這個現象。他們發現作為對DNA損傷作出的反應，所有基因的轉錄快速地和顯著地放慢下來。他們也發現一個特殊的基因：由於這种放慢，它經轉錄產生一種更短的非編碼RNA，而且是通過所謂的選擇性剪接產生的。這種非編碼RNA隨後有助細胞在DNA損傷中存活下來。

這些研究人員描述的一個功能性的選擇性剪接例子是基因ASCC3。基因ASCC3通常編碼一種蛋白，但是當細胞中的DNA遭受損傷，基因轉錄放慢下來時，該基因經轉錄會產生一種更短的RNA分子。顯著的是，這種RNA形式並不編碼一種蛋白，因而是一種非編碼RNA。他們發現事實上，這種選擇性的非編碼RNA是在這個發生DNA損傷的細胞中發現的一種穩定的轉錄本，並且在抵消這個基因編碼的原始蛋白中發揮著作用。

4.Cell：挑戰常規！細菌利用遠程電信號招募其他的細菌物種

doi:10.1016/j.cell.2016.12.014

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校的研究人員發現生活在「生物膜（biofilm）」中的細菌給其他的細菌物種發送遠程電信號，從而招募新的成員到它們的生物膜中。

生物膜是一種由細菌和其他微生物群落在牙石等物體表面上形成的較薄結構，高度抵抗化學物和抗生素。對於它們是如何形成的，它們如何招募其他的微生物和抵抗攻擊，人們知道的並不太多，然而了解它們的遷移行為具有實際的應用價值，比如阻止牙齒上的牙石形成從而避免在醫院內感染上葡萄球菌。

研究人員在他們的研究中，通過將實驗室實驗與數學建模整合在一起，發現由枯草芽孢桿菌單個物種組成的生物膜能夠通過電信號招募另一種不同的細菌物種：銅綠假單胞菌。

利用微流體生長腔室，研究人員記錄了枯草芽孢桿菌生物膜產生的鉀離子電信號將遠離這種腔室的細銅綠假單胞菌吸引到這種發生電振動的生物膜的邊緣。

位於生物膜外邊緣的細菌離生長所必需的營養物最近，這可能導致位於生物膜內部的細菌挨餓。但是研究人員已發現生物膜振動產生一種他們稱之為「代謝協同依賴性（metabolic codependence）」的解決方法：周期性地抑制外圍的細菌生長，從而讓內部的細菌獲得營養物。

5.Cell：重磅！代謝蛋白遷移會激活胚胎自己的基因組

doi:10.1016/j.cell.2016.12.026

在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校伊萊和伊迪特-布羅德再生醫學與幹細胞研究中心的研究人員發現為了激活哺乳動物胚胎的基因組，它需要遷移一組代謝蛋白。這些代謝蛋白在正常情形下是在細胞的線粒體中發現的。在小鼠胚胎受精大約兩天後，它們遷移到含有DNA的細胞核中。

在發育早期，哺乳動物胚胎（或者說合子）具有它需要生長和分裂所需的所有材料：卵細胞中含有的基因和蛋白。但是在發生一些細胞分裂後，這種合子需要激活它自己的基因組。科學家從沒有完全理解這種轉變是如何發生的。他們已知丙酮酸等某些代謝化合物是這種轉變所需的，但是也已觀察到在這個發育階段，線粒體比較小，沒有活性。在正常情形下，線粒體對丙酮酸進行加工，產生能量。

論文通信作者、加州大學洛杉磯分校布羅德研究所聯席主任Utpal Banerjee教授和同事們通過在缺乏丙酮酸的培養皿中培養小鼠合子，證實丙酮酸是合子激活它們自己的基因組所必需的。此後，在小鼠胚胎和人胚胎中，他們利用多種方法確定了在一種被稱作三羧酸循環（TCA cycle）的代謝過程中對丙酮酸進行加工的蛋白的位置。他們發現就在小鼠胚胎激活它自己的基因組之前，即兩細胞階段，這些三羧酸循環蛋白從線粒體遷移到細胞核。儘管在缺乏丙酮酸的培養皿中培養的小鼠細胞通常在兩細胞階段停止生長，但是他們能夠通過加入三羧酸循環產生的一種代謝化合物來拯救這些細胞。在人胚胎中重複其中的一些實驗，他們證實正當它的基因組被激活時（在六到八細胞階段），這些代謝蛋白從線粒體遷移到細胞核。

6.Cell：深入認識誘導性多能幹細胞產生過程

doi:10.1016/j.cell.2017.01.004

在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校伊萊和伊迪特-布羅德再生醫學與幹細胞研究中心的研究人員證實特定蛋白如何能夠改變皮膚細胞的身份或者說細胞特徵，和產生誘導性多能幹細胞（iPS細胞）。ips細胞能夠轉化為體內任何一種細胞類型。這項研究可能影響治癒疾病的健康組織形成。

在這項新的研究中，研究人員將四種轉錄因子（Oct4, Sox2, Klf4和cMyc）加入到小鼠皮膚細胞中，繪製這些轉錄因子與這種細胞DNA的相互作用圖譜。他們鑒定出改變細胞身份的DNA位點，從而獲得關於這些DNA位點如何對這些細胞產生這種影響提供獨特的認識。當他們分析這些數據時，他們取得兩項關鍵的發現：這些轉錄因子同時地關閉小鼠皮膚細胞的身份和激活多能性；在這四種轉錄因子中，有三種轉錄因子需要合作定位和調節這些DNA位點。

進一步地，研究人員利用這些數據預測哪些額外的轉錄因子可能增強這種細胞重編程過程，隨後加入第五種轉錄因子到這些小鼠皮膚細胞中。這種新的轉錄因子組合更加高效地抑制這些組織特異性細胞的身份，這會加快轉變到多能性狀態，100倍地增加這種細胞重編程過程的效率。

7.Cell：首次觀察細胞內的蛋白複合體結構和功能

當前，研究蛋白納米機器功能的生物學家從細胞中分離出這些複合體，然後利用體外技術在原子水平上觀察它們的結構。或者，他們採用允許在活細胞內對這些複合體進行分析的技術，但是這很少會提供結構信息。在一項新的研究中，來自西班牙、德國和瑞士的研究人員開發出一種新的技術而能夠直接觀察到活細胞中這些蛋白複合體的結構和功能。

這種新的策略採用了超解析度顯微技術和計算建模方法。Gallego解釋道，它允許研究人員在5納米的精度下觀察蛋白複合體，這一解析度比「超解析度顯微技術所提供的解析度高4倍，而且允許我們開展之前不可能開展的細胞生物學研究。」

研究人員對細胞進行基因修飾以便在內部構建出人工支持物。在這些支持物表面上，它們能夠附著蛋白複合體。經過設計，這些支持物允許他們調整觀察這些固定的納米機器的角度。隨後，為了確定蛋白複合體的三維結構，他們利用超解析度技術測量不同組分之間的距離，然後在一種類似全球定位系統使用的過程中將它們進行整合。

Gallego採用這種方法研究胞吐作用，即細胞用來與細胞外面進行通信的一種機制。比如，神經元通過胞吐作用釋放神經遞質而彼此間進行通信。這項研究允許研究人員揭示出胞吐作用中一種關鍵的納米機器的完整結構。他解釋道，「如今，我們知道這種納米機器是如何由8種蛋白形成的，每種蛋白在其中具有什麼重要的作用。這一知識將有助我們更好地理解胞吐作用在癌症和腫瘤轉移中的作用。」

8.Cell：重磅！科學家成功繪製出人類癌細胞的全局基因互作網路！

doi:10.1016/j.cell.2017.01.013

近日，刊登在國際著名雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自懷海德研究所和博德研究所的研究人員就取得了巨大突破，他們成功鑒別出了對14種人類急性髓性白血病癌細胞增殖和生存必須的一系列關鍵基因，此前研究人員並未利用基因組測序手段對這些癌細胞的特性進行研究；這項研究中研究人員將基因本質圖譜同當前的遺傳信息相結合進行研究闡明了多種癌症的特性。

文章中，研究者重點對和Ras癌基因相關聯的基因和蛋白通路進行了研究，Ras基因是很多人類癌症中經常發生突變的癌基因，而且其在急性髓性白血病的發病過程中扮演著重要角色，研究者Tim Wang說道，從很大程度上來講，突變的Ras蛋白自身往往被認為是無法用藥物進行靶向作用的，但在本文研究中我們找到了另外一種方法，並且基於這種方法發現了Ras突變的癌症所依賴的一些基因，而且我們希望這些基因是利用藥物可以進行控制的，但很不幸的是諸如這些Ras合成致死性基因往往很難進行鑒別。

利用基於CRISPR的基因編輯技術，研究人員測定了敲除掉人類基因組中18000個蛋白編碼基因中每一個基因後的影響，這或許能夠幫助研究者快速鑒別出僅在Ras突變細胞中需要的候選基因；同時研究者們還認為利用一般的方法也能夠幫助尋找很多類型癌症的脆弱點。除了定義Ras特異性的基因網路外，本文研究數據還能夠幫助研究人員解析此前未進行研究的基因的分子功能。

9.《細胞》里程碑研究：精準「吃」微生物治病不再遙遠

doi:10.1016/j.cell.2017.01.022

過去，已經有一些研究「探聽」到了少數細菌和免疫細胞以及基因間的「談話」，知道細菌是如何「指揮」腸道基因的表達和免疫系統的免疫響應。而這一次，來自哈佛醫學院的科學家首次想辦法「聽到了」腸道中多種腸道微生物與各個免疫細胞以及基因表達之間的「對話」，他們的研究成果發表在了《細胞》雜誌上。

研究人員收集了53種腸道中常見的細菌，把它們分別定植入無菌小鼠的腸道中。在兩周之後，研究人員鑒定了小鼠體內先天性和適應性免疫細胞的數量、各種免疫分子的含量以及基因的表達量，並且與沒有進行定植的無菌小鼠做了對比。結果顯示，每種免疫細胞都會受到細菌的影響，但是不同細菌的「影響力」也不完全相同。

對於同樣的免疫細胞，一些細菌會提高它的活性，而另一些則會抑制，這也對應了我們前面說的「協同」與「拮抗」的作用。對此，研究的通訊作者Dennis Kasper研究員說：「腸道微生物在調控免疫細胞上的『對抗效應』其實是提供了一種平衡機制，確保沒有哪一種細菌對免疫系統的影響能夠超越其他所有細菌，完全佔據主導地位。」

類似的，一些細菌會上調某些基因的表達，另一些則會下調，表明腸道微生物對腸道基因的表達起到了表觀遺傳學層面的調控作用。在Kasper看來，上調基因的表達是為了給細菌自己創造一個「更舒適的」生存環境，而下調基因的表達則是為了給有害的細菌設置「糟糕的」生存環境。這樣的「行為」無疑是一種保護機制，為什麼這樣說呢？因為有害細菌其實也很「聰明」。

10.Cell：科學家發現新型基因突變 為癌症診斷和治療提供思路

doi:10.1016/j.cell.2016.12.025

藉助下一代基因測序技術，科學家們已經知道癌症的根源在於破壞蛋白質序列的突變。突變會導致細胞合成異常活躍或發生功能紊亂的蛋白，也會導致細胞無法合成一些蛋白，最終導致癌症的發生。在最近發表在Cell上的這項研究中，研究人員介紹了一種可能導致癌症發生的新型突變：在基因組的非編碼區域發生微小DNA序列（1到50個鹼基）的插入或缺失，也叫做「indels」。

在這項研究中，研究人員對幾個公共資料庫中腫瘤樣本的基因序列信息進行了分析，著重研究基因組中佔98%的非蛋白編碼區域。他們從肺腺癌這種最常見的肺癌開始，發現這些樣本的基因組中最常見的indel突變區域位於編碼表面活性蛋白的基因中。

研究人員還對12種其他類型癌症的基因組進行分析，發現在肝臟、胃和甲狀腺腫瘤中存在類似的模式。

「在每一種癌症中，非編碼的indel突變都會聚集在對器官功能非常重要的基因上，但是這些基因之前都未與癌症聯繫在一起。」Imielinski教授表示。這些非編碼的indel突變非常常見，20%~50%的相關癌症中都存在這種突變。

「這種突變發生的頻率與最著名的致癌突變一樣高，任何基因或序列以這種頻率發生突變都可能導致癌症發生。如果我們可以證明這一點，那將會是令人感到非常興奮的結果。」

11.Cell：遠古尼安德特人DNA對現代人健康的影響

doi:10.1016/j.cell.2017.01.038

數萬年前，尼安德特人從地球上消失了。但他們的血脈卻通過不同人種繁衍到了現在。最近一項遺傳學研究發現：現代人的基因組中的一些遺傳性狀，例如身高以及患精神分裂症的風險，還保留有尼安德特人的影子。

此前的研究已經發現尼安德特人基因與現代人基因中在代謝、抑鬱、狼瘡發病率以及血液特徵等等方面的關聯，但其中的生物學機制已經不清楚。去年，來自蒙特利爾的研究者們發現尼安德特人的基因影響了現代人的免疫系統，這表明尼安德特人的基因對於非洲人種較強的免疫反應具有一定的意義。

如今，Akey等人發現了尼安德特人基因的具體位置，並且提供證據表明現代人與尼安德特人基因的表達方式存在區別。

他們通過分析GTEx資料庫中的的RNA樣本，找到了包含現代人與尼安德特人血統的人群，並且分析了他們父母親的基因類型。並且分析了所有基因在不同組織中的表達情況。

結果顯示，現代人與尼安德特人的同一等位基因表達特徵存在差異。另外，他們發現大腦與睾丸中的基因表達差異最大。這說明這些區域的進化時間較早，進化速度也較快。（生物谷 Bioon.com）

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