PD-1市場競爭激烈，輝瑞/默克大改avelumab試驗方案

根據Clinicaltrials.gov的信息，輝瑞/默克在3月3日登記更新了PD-L1單抗avelumab一線治療非小細胞肺癌JAVELIN Lung 100研究的臨床試驗設計，將計劃招募的患者人數從420人擴大到1095人，預計要到2019年4月才能收集完用於評估主要終點的臨床數據，這個時間比之前延後了2年。

PD-1/PD-L1抑制劑在肺癌這個大市場的競爭格外激烈，輝瑞/默克原本也是以默克爾細胞癌這一罕見皮膚癌作為突破口尋求上市（見：PD-1肺癌市場戰局已定，其他適應症戰況如何？），此次大改肺癌試驗的研究方案也是體現了PD-1/PD-L1抑制劑在肺癌領域的激烈烈競爭。

臨床試驗變更情況

輝瑞/默克在2015年10月登記啟動了avelumab一線治療複發或IV期PD-L1陽性NSCLC患者的III期JAVELIN Lung 100研究，計劃在非洲、北美、亞洲和歐洲的240家中心招募420例患者，主要終點是PD-L1陽性患者的PFS，次要終點是PD-L1強陽性患者的PFS、OS、ORR等。

更改方案後的臨床試驗招募的患者人數擴增至1095人，主要終點是PD-L1強陽性患者的OS和PFS，次要終點包括PD-L1中陽性和強陽性患者的PFS，PD-L1陽性患者的OS。入組患者增多後，輝瑞/默克也有了充足的數據對不同PD-L1表達水平亞組的患者進行分析。

在NSCLC患者中，PD-L1陰性患者佔大約33%，PD-L1表達水平1%~49%的弱陽性患者佔大約38%，PD-L1表達水平≥50%的強陽性患者佔大約28%。輝瑞/默克沒有公布PD-L1表達水平的分組臨界值，不過可以參考Keytruda和Opdivo，FDA目前是批准Keytruda單葯一線治療PD-L1≥50%的NSCLC患者，而Opdivo一線治療NSCLC敗給化療的CheckMate-026研究則是因為採用了過低（5%）的PD-L1分組臨界值。

當然，默沙東也期望讓Keytruda一線治療NSCLC不受PD-L1表達水平的限制，Keytruda+卡鉑+培美曲塞一線治療NSCLC的sBLA已被FDA授予優先審評，PDUFA預定審批期限是今年5月10日（見：默沙東無愧老司機！Keytruda一線治療NSCLC目標患者有望翻倍）。

PD-1/PD-L1二線治療肺癌沒有機會？

Keytruda和Opdivo的NSCLC一線療法之爭提示PD-1抑制劑單獨給葯作為一線療法無法覆蓋到PD-L1弱表達的患者，同時提示PD-1/PD-L1抑制劑與化療或其他免疫治療藥物聯用在一線治療NSCLC患者中具有重要意義。默沙東和羅氏已經先行一步，不過阿斯利康也有機會，因為durvalumab單葯或與tremelimumab （anti- CTLA4單抗）聯用的數據將於今年年中公布，而BMS已經表態不再尋求加速批准Opdivo+Yervoy（anti-CTLA4單抗）用於一線治療NSCLC。

PD-1/PD-L1抑制劑一線治療NSCLC正在進行的III期研究

來源：EvaluatePharma

輝瑞/默克同時也在開展一項avelumab單葯二線治療NSCLC的III期研究（Javelin Lung 200），預計年內可以提交註冊申請，但是作為第5款上市的PD-1/PD-L1類NSCLC二線治療用藥，市場機會非常有限。如果看一下正在進行的PD-1/PD-L1抑制劑與各種藥物聯用一線治療NSCLC的III期研究，各種聯用，輝瑞/默克此次修改實驗方案也是期望拿到更有說服力和競爭力的臨床數據。

不過目前有一個爭論，認為「免疫治療藥物+免疫治療藥物」的組合對PD-L1高表達的肺癌患者更有優勢，「免疫治療藥物+化療」的組合對PD-L1低表達或者陰性的肺癌患者更有優勢，這個事情尚未定論，但潛台詞卻是「支持聯用，腫瘤免疫治療藥物單獨使用在NSCLC治療中的前景並不美好」，JAVELIN Lung 100研究中avelumab一線治療NSCLC是作為單葯使用，能否突出重圍呢？

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