所有的生物學都是計算生物學

編者按：英國劍橋大學的 Florian Markowetz 在《Plos Biology》發文稱，他認為，今天的生物學，就是計算生物學。起因是，他感覺到了計算生物學並不為主流生物學界所接納，同時，也沒有得到應有的重視和理解。對此，他深感遺憾和憤懣，因而藉此文引起人們對計算生物學的關注。小編也深感贊同，故現將該文翻譯現整理如下。

生物學就是計算生物學

Florian Markowetz

英國劍橋大學，劍橋研究院

摘要

在這裡，我認為計算思維和技術成為了追求理解生活的核心，今天所有的生物學已經成為了計算生物學。計算生物學帶來了我們對生命的理解，它使生物學概念變得嚴格和可測試，它提供了一個參考範本，可以規範個人對生物學的見解。生物學中的下一個重大進化將由數學、統計和計算方法驅動，需要被吸收到主流生物培訓中，將生物學轉變為定量科學。

英國劍橋大學Florian Markowetz（圖片來自：Google Plus）

正文

「像你這樣的人，是怎麼能夠成為通訊作者，並發表文章的呢？」一位業界領先的細胞生物學家，在我2008年申請當前這個工作的面試中，問了我這個問題，這意味著我永遠不能在研究項目中擔任高級角色。我曾經接受過數學和機器學習的科學訓練，但卻正在面試一個癌症研究所的計算生物學工作。我的面試官們，不太確定我未來對生物學的貢獻是什麼。不是做計算的人只是服務的提供者么？這個社會做計算的人一抓一大把，但往往並沒有任何真正的科學視野？她顯然擔心我是否能做獨立的生物研究。

她不是最後一個擔心我的。在2012年，在發表了幾篇通訊作者的文章後，我被列入歐洲分子生物組織年輕研究員獎學金的入圍者，但最好並沒有得到它。面試小組提供的反饋稱，我們的組是「數學服務單位」，聲稱「缺乏對生物學的深入理解」，並且聲稱「對合作者過度依賴」。

去年，我們終於看到計算工作的真正意義，在生物醫學社區有多麼低，當《新英格蘭醫學雜誌》的主編使用術語「研究寄生蟲」來描述計算生物學家有意義的發表數據時，我感到了無比的失望。

在過去20年中，計算方法已經成為生物學的一個成熟的部分，但上述例子表明，「老派」的或者「傳統的」生物學家和臨床醫生， 也正好是那些可以做出決定什麼文章可以發表的人， 以及生物學資金流向和職業發布的人， 繼續對像我這種沒有接受傳統生物學的「科班培訓」的人感到不爽。那些明明在其他領域混飯吃的人，現在卻擠進了生物學領域，開始使用些老牌生物學家們從未學過的方法， 來搞生物學研究。（小編註：作者其實想說， 這應該讓這些老牌生物學家們非常生氣了，奪人飯碗，如殺妻奪子之仇。）如果，即使我的生命科學領域的同事也不明白為什麼生物計算研究是重要的，難度沒有任何其他人都能看到它的價值嗎？

在下面，我將提出我的論斷，計算思維和計算方法對於理解生命的追求至關重要，今天，所有的生物學都是計算生物學。

計算生物學帶來了我們對生活的理解

Hallam Stevens對計算生物學的人種學和歷史描述中提到（《 Life Out of Sequence 》），「生物學應該適應計算機，而不是反過來」。他解釋說：「計算機不只是擴大老的生物學領域，他們還帶來了完全新的工具和問題，如統計，模擬和數據管理，完全重塑了生物研究的方式。」

計算機重塑生物研究的一個關鍵例子，是使用資料庫和本體（信息科學術語）。今天的生物學知識，通過計算被定義，組織和訪問。如果瑞典植物學家和分類學之父Carl vonLinné（也被稱為Carl Linnaeus， 卡爾 林奈）住在今天，他將是一個計算生物學家（圖1）。作為植物學家，他可能在像transPLANT（http://www.transplantdb.eu/）這樣的項目中發揮領導作用，組織我們加深對作物和模式植物的基因型和表型的了解。或者他可能與基因本體聯盟（http://www.geneontology.org/）合作，創建共享生物學知識的共享辭彙。就像Linné的Systema Naturae，這樣的資料庫是我們對生活理解的關鍵智力貢獻。每一種其他類型的生物研究都建立在這些基礎之上。

瑞典植物學家、雙名法發明者 卡爾 林奈（圖片來自：PLos Bio）

計算生物學讓你獲得大局觀

計算機改造生物學的另一種方式，是引入統計和數據分析方法。一個很好的例子是，理解突變過程如何形成基因組。突變過程 - 來源於香煙，陽光直射或同源重組缺陷等 - 在個體突變中不可見，但僅在其全局模式中能夠被理解。鹼基C多長時間變成一個鹼基T？這個頻率如何根據突變鹼基的近鄰而變化？這種頻率的多少由基因組的其他特徵，如複製時間，來解釋？回答這些問題，有助於我們了解在細胞中活躍的突變過程的基本屬性，並且只有通過統計技術才能識別模式和相關性。

這些類型的分析需要大量數據收集，因此計算生物學的成功，與大規模努力收集基因型和模型生物以及和人類表型的數據密切相關。突出計算方法的力量的第一個例子，是人類基因組測序。顯示計算排列和組合方法，如何有效地組裝鳥槍法測序中產生的DNA片段。現代下一代DNA測序技術，完全依賴計算生物學的進步，以分析大量的短序列。DNA測序曾經是諾貝爾獎的重大技術。然而，現在，

計算生物學提供了完整的生命圖譜

通過將大型數據收集，與資料庫和統計數據相結合，計算生物學為生物學提供了一個參考地圖，生物圖譜將個人洞察力結合在一起。此地圖不是Google街景視圖提供的解析度級別，而是哥倫布、麥哲倫或 瓦斯科·達伽馬 （葡萄牙探險家）等等無畏探險家，在冒險 尋找 新大陸時，使用的地圖。地圖提供了一個大致的概述，但是許多區域是粗略的，並且一些重要的部分甚至可能丟失並等待發現。「這裡有龍，等你去征服，」它只是這麼說。但，即使有所有這些缺點，地圖仍然是不可或缺的指南：計算生物學提供的生命地圖，為未來的生物學研究提供了藍圖和執行策略。

計算生物學把思想轉化為假設

最後，計算機通過使模糊概念嚴格和可測試，來重塑生物學。這裡是我自己研究的一個例子：幾十年來，癌症研究人員討論了一種觀點，即同一腫瘤中的細胞之間存在的遺傳異質性，有助於使癌症對治療逐漸產生抗性。這是一個簡單的想法：細胞群體越多樣化，細胞亞群越可能對治療有抗性，並且在所有其他細胞被殺死後可以再生腫瘤。

但是，你怎麼能測量「遺傳異質性」，它對腫瘤的發展的影響有多大呢？為了回答這些問題，我們不得不將這個想法變成一個可驗證的假設。我們使用基因組方法，來測量患者中不同部位的癌症基因組的變化，然後定義異質性的定量測量，使其可以與治療抗性的臨床信息進行統計比較。事實上，我們發現支持異質性決定了腫瘤耐藥性的初始觀點的證據。

這只是需要定量計算方法，以將模糊概念變成可驗證假設的許多示例中的一個。計算生物學，其優點在於，將大量複雜數據，轉化為在濕實驗室中可測試的東西，從而形成和指導實驗進程。

安息吧，計算生物學

移液管生物學家。顯微鏡生物學家。細胞培養生物學家。你有沒有聽說過這些職位？沒有，當然沒有。所有的都是生物學家，因為這些工具僅僅是用來幫你解決問題的，而不是僅僅是你使用的工具本身。同樣的，計算生物學家，只是使用不同的工具生物學家而已 。

生物學的下一個飛躍式發展，將由數學、統計和計算方法，吸收到主流的、傳統的生物學訓練中來驅動。生物學的訓練，將看起來越來越像物理學的訓練，並結合教學實驗技術與數學理論和數據分析。然後，等到那天到來的時候，即使是「老派」的生物學家，也會將計算生物學家視為自己的一員。

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