上海生科院等揭示環裝RNA編碼蛋白的重要機制

圖示：m6A招募YTHDF3促進環裝RNA編碼蛋白的作用模式圖

3月10，中國科學院－馬普學會計算生物學夥伴研究所研究員王澤峰在《細胞研究》（Cell Research）上在線發表了題為Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine 的研究論文，該研究發現了大量的環形RNA可作為信使RNA來編碼蛋白，這些環形信使RNA通過一種常見的RNA甲基化修飾m6A，來驅動非帽依賴性的翻譯機制來合成蛋白質。該研究進一步拓展了環裝RNA的功能，對蛋白質來源的多樣性有新的認識，具有十分重要的理論意義。

環狀RNA在某些病毒中普遍存在，然而近年才在真核生物中發現大量這種非主流RNA。人類的環狀RNA主要是由外顯子的反向剪接產生的，但關於其生物功能尚無定論。先前研究顯示，環狀RNA是一種非編碼RNA，可以如同海綿一樣吸附miRNA或RNA結合蛋白，從而起到調控基因表達的作用。

人的細胞中所有的已知mRNA都含有5』端帽結構，這一帽結構是大部分mRNA翻譯所必需的。然而在一些特殊情況如細胞應激條件下，有些mRNA可以不依賴於帽結構而靠一個叫IRSE的順式調控原件從mRNA的中間啟動翻譯。這種IRES驅動的蛋白翻譯在RNA病毒中很常見，但只在一小部分的真核細胞mRNA中發現。在王澤峰組的前期工作中，他們發現插有IRES的編碼GFP的環狀RNA可以在細胞中被翻譯。而新的工作中，他們發現環狀RNA中富含m6A甲基化修飾，而且這些鹼基修飾可以像IRES一樣驅動環狀RNA翻譯。王澤峰認為，「這兩個發現放在一起，就可推斷出有大量的環狀RNA被翻譯成蛋白質這一令人驚訝的結論，說明人的細胞中存在有大量的環狀RNA編碼的未知蛋白。」這是一個很令人興奮的結論，說明人類蛋白質的多樣性遠比從前想的大。

該文作者們進一步研究了環形RNA的翻譯機制，發現了m6A識別蛋白YTHDF3能夠結合到環狀RNA的修飾位點並募集eIF4G2和其他翻譯起始因子來驅動環狀RNA的翻譯。同時，他們通過多核糖體分析和RNA測序發現大量的環狀RNA與多核糖體結合在一起。在此基礎上，利用質譜分析的方法鑒定了一些由環狀RNA反向剪接介面編碼的新肽段。

儘管不排除很多環狀RNA仍可能是非編碼RNA，但新結果證明其中一大部分可以像信使RNA一樣翻譯成蛋白。「這一發現模糊了編碼和非編碼RNA的界定。」王澤峰認為，「信使RNA不見得一定需要是線性的，環狀RNA顯然是一類新的信使RNA。」

新文章尚未解答的重要問題是這些環狀RNA編碼的蛋白功能是什麼，但他們提出了一些有趣的可能性。正常情況下，真核細胞中蛋白質合成的主要方式是通過5』端帽依賴性翻譯，但在應激環境下或一些癌症中，5』端帽依賴性翻譯會被抑制而非帽依賴性翻譯將會取代。因為環狀RNA沒有5』端帽結構，所以所有的環狀RNA翻譯都是通過非5』端帽依賴性翻譯進行的。因而環狀RNA可能通過產生刺激誘導蛋白在細胞應激反應中發揮重要作用。根據類似推理，環狀RNA編碼的蛋白可能在癌症發展過程中發揮重要作用。

此項研究和之前的研究都表明m6A可以像IRES一樣啟動翻譯，而在信使RNA中存在大量的m6A修飾。因此王澤峰相信：「類似於一個基因可以通過可變剪接產生多個信使RNA異構體一樣，一個信使RNA可能通過非帽依賴性翻譯產生多種蛋白質。」

參與此項工作的合作者包括來自浙江大學、中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所、華東理工大學和大連醫科大學的科學家。

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