關愛「唐寶寶」，走進中國NIPT

生物探索

編者按

3月21日，是「世界唐氏綜合征日」。對於平常人來說，這一天可能只是個普通的日子，然而對於唐氏綜合征患者及其家庭來說，卻是個永遠銘記的字元。我國大約每20分鐘就有一位唐氏兒出生，每年約80~120萬「唐寶寶」降生。為此，生物探索製作了專題報道，並專訪了國內NIPT佼佼者華大基因、達瑞生物、博奧，進一步提高公眾對唐氏綜合征的認識，讓我們共同關愛「唐寶寶」。

3月21日，是「世界唐氏綜合征日」。對於平常人來說，這一天可能只是個普通的日子，然而對於唐氏綜合征患者及其家庭來說，卻是個永遠銘記的字元。2011年聯合國大會正式將這一天命名為「世界唐氏綜合征日」，寓意唐氏患者所具有的獨特性21號染色體三體。

每年的3月21日，世界各地的有關組織都會進行各種交流活動，今年聯合國大會的活動主題是「我的聲音，我的社區」——讓整個社區內的唐氏綜合征患者勇敢發聲、受到關注，並影響政府政策和行動。在「世界唐氏綜合征日」之際，生物探索特意推出此專題，旨在提高公眾對唐氏綜合征的認識，共同關愛唐氏兒。

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科普篇：走近「唐寶寶」

2分鐘了解唐氏綜合征

1866年，Dr.John Langdon Down第一次對唐氏綜合征的典型體征進行完整的描述並發表。為了紀念Langdon Down，將這種病症稱為Down綜合征，即唐氏綜合征，俗稱先天愚型，是最常見的嚴重出生缺陷病之一，大部分是由於母親卵子的第21號染色體發生不分離現象所造成的。

患有該類疾病的胎兒在子宮內即表現出比正常胎兒發育更為緩慢，出生後表現出嚴重智力障礙、面容古怪、耳位低、眼距寬、頸部皮膚厚、肢體畸形等癥狀。據以往統計，我國大約每20分鐘就有一位唐氏兒出生，每年約80~120萬「唐寶寶」降生。

大多數唐氏綜合征患者都有輕度至中度的認知障礙或智力障礙，但這並未阻礙他們在社會上展現自我價值。如今，社會上很多職位僱用唐氏綜合征患者，包括銀行、公司、酒店、醫院、療養院、辦公室和餐廳等，他們漸漸在娛樂業、文職領域、兒童保育和計算機行業等領域展現自己的價值。

唐氏兒並不是社區的不活躍份子，他們是教育、社會和娛樂活動的積极參与者，與其他同齡人一樣，他們有著類似的需求和感受，他們也會經歷各種感情，對友善的行為積極應答，對傷害和不體貼行為也能明顯感知。

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預防篇：走進唐篩

唐氏綜合征目前並沒有特別行之有效的治療方法，所以還是以預防為主。在以往的醫學觀點中，通常認為高齡孕婦懷上唐氏患兒的風險較大，但從目前的統計結果來看，唐氏患兒的母親出現了低齡化的趨勢。因此孕期女性進行產前篩查對預防唐氏綜合征具有極其重要的意義。

唐篩檢查，是唐氏綜合征產前篩查的簡稱，目的是通過化驗孕婦的血液，來判斷胎兒患唐氏綜合征的風險，如果唐篩檢查結果顯示胎兒患唐氏綜合征的風險比較高，就應進一步進行確診性的檢查——羊膜腔穿刺檢查或絨毛檢查。唐氏綜合征篩查按照檢查手段可分為3類：血清學檢查、超聲檢測和無創產前DNA檢測 。

相比而言，超聲檢查+血清學檢查是成本最低的，但是相對來講，檢出率會因檢測內容的差異而出現較大浮動，在60~90%之間，且假陽性率非常高。羊膜腔穿刺雖然全面、準確，但是因為有一定的流產風險，更適合作為最後的備用選項，在其他方法都提示高風險的前提下作為確診的手段使用。無創產前DNA檢測是利用孕婦外周血中胎兒游離DNA來檢查胎兒有無染色體異常，準確率高、無創傷性、胎兒不受影響，目前這種方法越來越受孕婦歡迎。

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專訪篇：走進中國NIPT

NIPT，中文名叫無創產前基因檢測，是近幾年興起的一項產前篩查技術，主要篩查21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征等染色體非整倍體。自2012年起，NIPT市場開始迅猛發展，在我國經歷了從民間火爆到政府叫停，再到試點規範的歷程，其發展軌跡愈發合理。據中投顧問數據顯示，受二胎政策的影響，未來幾年高齡產婦數量將會明顯增加，至2020年中國NIPT市場規模有望達到95億元。

目前國內約有30家提供NIPT服務的供應商，其中華大基因、達瑞生物、博奧檢驗等幾家公司佔據了絕大部分市的場份額。為了進一步了解我國NIPT的發展現狀，生物探索採訪了華大基因股份有限公司首席產品官彭智宇、達瑞生物研發總監楊學習以及博奧檢驗市場總監孫晉華。（回答不分先後，根據嘉賓姓名拼音首字母排序）

NIPT改變了我國唐篩格局

生物探索：NIPT作為高通量測序技術在臨床轉化應用中最為成功的典範，已廣泛應用於臨床檢測，並對傳統產前篩查和產前診斷體系產生了深遠的影響。在您看來，NIPT發展至今天，給我國唐氏綜合征的篩查帶來了哪些變化？

華大基因彭智宇：因為NIPT技術的推廣，我國產前篩查水平得到了顯著提升。NIPT的推廣也大幅減少了我國的出生缺陷。截至目前，華大基因已完成近200萬例NIPT檢測，共檢出超過3萬例染色體異常，其中唐氏綜合征1.2萬例。

過去，只要唐氏篩查為高風險，就要求孕婦行羊膜腔穿刺、臍血穿刺等有創的產前診斷技術。羊膜腔穿刺有0.5~1%的流產風險，而臍血穿刺的流產風險更大。實際上，大約99%的唐氏篩查高風險的孕婦做完產前診斷的結果都是陰性的，這意味著大部分唐篩高風險的孕婦進行了實際上沒有必要的產前診斷，而同時有一部分本來健康的胎兒因為產前診斷而流產，著實可惜。NIPT技術出現後，孕婦先進行NIPT檢測，只有NIPT高風險的才接受產前診斷，最大程度地避免了因不必要的產前診斷而發生的流產。

在沒有NIPT的時候，只要唐氏篩查高風險，就要行產前診斷。彭智宇說，「由於產前中心數量較少，產前診斷的周期較長，導致其通量受限。中國每年有超過1600萬人妊娠，產前診斷中心的壓力非常大。NIPT的出現，顯著減少產前診斷的數量，減輕了產前診斷中心的壓力。」

博奧檢驗孫晉華：NIPT為唐氏綜合征的篩查提供了一個更加安全高效的選擇，使我國唐氏綜合征的基因篩查技術在短短几年時間內完成了一次升級。NIPT兼具高靈敏度和高特異性。國家衛計委要求的檢出率≥95%，假陽性率≤0.5%，而專業實驗室能達到檢出率高於99%，假陽性率低於0.1%的水平。同時，NIPT可以早在12+0孕周進行檢測，給孕婦提供了充足的產前診斷和後續干預的寶貴時間。

血清學篩查存在著檢出率低、漏診率高和假陽性率高等不盡人意的地方，因而血清學檢測為陽性或35歲以上的孕婦就被要求做羊水穿刺來進一步確診。這種傳統的產前診斷方法採用侵入式的取樣方式，雖然可以保證極高的準確率，但是給孕婦和胎兒帶來了風險。不精確的血清學篩查結果導致後續不必要的侵入性診斷數量增加，這不僅給胎兒增加了風險，也給孕婦造成了極大的心理負擔，還給產前診斷體系造成極大的負擔，相當程度上制約了唐氏綜合征篩查和診斷的效率。

達瑞生物楊學習：與傳統唐氏綜合征篩查相比，NIPT是現有醫學領域最先進，也是最容易操作的唐氏綜合征檢測手段。只需抽取幾毫升的母體靜脈血，直接檢測血漿中胎兒的游離DNA，就能檢測出胎兒染色體是否異常，準確率高達99%，最早在孕12周時就可進行，可以減少孕婦無謂的等待時間，一旦確診孕婦和家人可早做決定。

我國對NIPT認識的轉變

生物探索：NIPT從問世到商業化，已有幾個年頭。從科研到臨床，從研究人員到孕婦群體，NIPT的接受群體越來越廣泛。在您看來，我國對NIPT的認識和接受度發生了哪些具體的改變？

華大基因彭智宇：專家對NIPT的認識越來越深入，推崇NIPT的專家越來越多，幾乎所有的產前診斷中心都在推廣NIPT應用。最新產前篩查國際指南ACMG發聲，NIPT可取代傳統血清學篩查，是最靈敏的檢測；2016年6月發表的一篇包含6388例樣本研究成果的文章認為，NIPT可以從常規三條三體檢測，擴展到其他染色體數目異常和染色體缺失重複結構異常。可以說，專家對NIPT的臨床應用已形成共識。

近年來，我國政府對NIPT的支持力度越來越大，提供支持的地方政府也越來越多，大眾對NIPT的了解也越來越深。之前大眾對產檢的認識不深刻，經濟技術相對落後的地區，很多孕婦不重視產檢，更沒聽說過無創產前基因檢測。現在情況不同了，越來越多的孕婦通過互聯網、通過微信了解到產檢的重要性，了解到無創產前基因檢測的優越性。

從樣本量看我國NIPT的變化

生物探索：樣本量是能夠體現技術應用現狀的有效指標之一。隨著社會的發展，人們對生育有了更高的要求，尤其是全面二孩政策放開後，高齡女性對生育二孩的需求加大，這無疑也加大了對NIPT的需求。那麼現在NIPT檢測樣本具體達到什麼數量水平？

華大基因彭智宇：華大基因是最早進行NIPT研究的機構，也是全球第一家提供NIPT臨床檢測的機構。去年的3月20日，也就是唐氏綜合征日前夕，華大基因的NIPT檢測量突破100萬例。今年的3月20日，即將突破200萬例。可以說，增長速度非常快。然而，即便在普及率最高的深圳，也大概只有50%的人做了這項檢查。因此，增長空間仍然非常大。在過去的一年裡，通過大數據分析發現，接受NIPT的孕婦中，28歲和35歲最多，平均年齡在31.5歲。雖然孕婦的年齡越大，胎兒發生染色體異常的風險會增大，但大多數染色體異常患兒都是35歲以下孕婦孕育的（35歲以下妊娠的絕對數量更多）。因此，NIPT適合不同年齡段的孕婦。無論是哪個年齡段的孕婦，選擇NIPT的人都會越來越多。」

博奧檢驗孫晉華：作為基因檢測行業的領航者，博奧在NIPT的研發、生產、規範化、應用和宣傳方面穩步前行。博奧旗下的北京醫學檢驗所獲得了國家衛生計生委批准的個體化醫學檢測資質，四個應用方向的高通量基因測序技術臨床應用試點資質，得以最早地規範開展NIPT。通過詳細的臨床諮詢、規範的樣品採集、保存與運輸、標準化的檢測流程和深度的結果分析，嚴格質控，博奧檢驗的NIPT在業界獲得了良好的口碑，樣本量一直在增長，基本每兩周上一個台階。

過去兩年，從年齡結構上看，最顯著的變化是高齡孕婦的比例增加了。2016年，35歲以上接受NIPT檢測的孕婦占所有接受該檢測孕婦的比例比前一年提高了7%。這樣的變化可能由多方面原因導致，臨床對NIPT認知的提高可能是一個主要方面，因為在國家規範中，35歲及以上是慎用人群，只有當醫生或孕婦對NIPT更有把握了，這部分人群才會增長。基因檢測不再是華而不實的概念，而是真正利於健康的一種手段。另一個重要的方面，是國家全面放開二孩政策，根據我們對接受NIPT人群的統計，頭胎和二胎的比例從2015年的1:0.92變為了2016年的1:1.61。這樣的變化是巨大的。我們也認為這是造成接受NIPT的孕婦群年齡結構改變的最主要原因。除了對年齡與疾病關係的考量外，二孩家庭普遍具有較優的經濟條件，也一定程度上增加了這種需求。

達瑞生物楊學習：2015年12月27日，全國人大常委會通過了人口與計劃生育法修正案，全面二孩於2016年1月1日起正式實施。隨著二胎政策的通過以及NIPT技術的普及，達瑞生物接收到的樣本數量每月都在高速增加，因為NIPT在唐氏綜合征篩查中扮演著越來越重要的角色。目前越來越多的孕婦也願意選擇接受NIPT，甚至部分省份地區採用政府補貼的方式來推廣NIPT。

NIPT的下一個發展方向

生物探索：隨著測序和分析的成本不斷降低，NIPT篩查範圍的擴大也成為了熱門議題。從技術角度來看， NIPT的下一個發展方向將會是什麼？

華大基因彭智宇：NIPT的發展有幾個關鍵步驟：（1）篩查21三體、18三體以及13三體3種染色體非整倍體；（2）篩查以上3種之外的染色體非整倍體；（3）篩查5M以上的染色體缺失重複；（4）篩查更小的染色體微缺失微重複；（5）篩查胎兒的單基因遺傳病。目前前3步已經實現，正在向第4步和第5步邁進。由於大多數染色體異常是新發生的變異，遺傳的較少，因此NIPT在未來的定位應該還是在篩查染色體異常方面。具體而言，主要體現在2個方面：其一檢出越來越小的染色體缺失重複；其二進一步降低檢測的假陽性和假陰性。

單基因病部分是遺傳自父母的，部分是新發突變導致的，利用NIPT來篩查胎兒的單基因遺傳病在未來可能有需求，但量很難超過現有的NIPT。此外，NIPT還可能進行孕期腫瘤檢測。之前的一些檢測數據出現異常，後來隨訪發現這些數據異常的孕婦得了腫瘤。如果要說下一個技術爆發點，可能會是腫瘤的早期篩查。

博奧檢驗孫晉華：相比於21三體、18三體以及13三體，其他疾病——無論是染色體病和單基因遺傳病，都面臨更為複雜的倫理問題。而受限於這些疾病發病率低、疾病樣本量有限等客觀因素，都會使得NIPT臨床應用整體長期增長，但不會像一開始針對唐氏綜合征一般急速增長。

達瑞生物楊學習：現在醫學上公認的罕見病和遺傳性疾病有8000多種，與基因相關的有4000多種。如果我們可以通過非損傷性檢測，在更早期地發現和防治胎兒的基因缺陷，真正地做到預防而不是治療，那將是對現有三級預防體系的重大突破。所以擴充NIPT檢測範圍，特別是增加對罕見病和遺傳性疾病的檢則將成為NIPT下一個篩查爆發點。」

我國NIPT的未來發展前景

生物探索：2016年11月，衛計委發布《關於規範有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷工作的通知》，正式取消無創產前篩查與診斷試點，2017年我國NIPT也迎來了全新的發展機遇。您認為我國NIPT未來的發展前景如何？

華大基因彭智宇：NIPT被公認為是全球最前沿的檢測技術，是產前診斷的發展方向。2016年7月28日，美國醫學遺傳和基因組學會發表聲明——NIPT可以代替傳統的三體綜合征篩查技術。在中國，也會是這個趨勢。隨著NIPT覆蓋率的提高，可能會催生更多的臨床應用場景。比如一管血測更多的指標，不僅檢測染色體異常，檢測基因的突變情況，還可以檢測孕婦血液中的營養成分，並用於指導孕婦調節飲食，這就上升到精準醫學、精準營養的高度了，這或許會是未來的發展方向。

博奧檢驗孫晉華：國內NIPT的未來令人充滿期待。首先，技術的持續創新和規模化發展，會進一步提升質量、降低成本，讓NIPT為更多孕婦所接受。這當中甚至可能會孕育出顛覆性的原創技術。其次，在健康中國建設的大背景下，以科技創新為前提，政策趨勢會逐漸放開、長期利好，比如納入醫保體系，或者在某些地區採用政府集中採購的方式讓更多人受益。最後，長期的科普會讓更多的人了解使用基因檢測來預防出生缺陷，遠不止於NIPT。在這個過程中，政府和從業者的呵護，醫生和孕婦的科學對待都必不可少。在高通量測序之前，我們已經在生物晶元領域經歷過類似過程，通過長期的自主創新，驅動產品和服務升級，使大眾獲益，這是行業的路，更是國家的路。

達瑞生物楊學習：NIPT作為產前篩查的先進技術，可防止三體綜合症的寶寶出生，是醫學與人類文明的進步。目前國內篩查人群約佔到孕婦群體的10%左右，在提升認知度、擴大市場運用等方面我們還有很長的路要走。我認為NIPT未來的發展趨勢會集中在兩個方面：一是廣度，隨著技術的普及，NIPT在整個孕婦群體的篩查比例會不斷提高；二是深度，NIPT的檢測範圍會更大，能夠覆蓋更多種的罕見病和遺傳性疾病檢測。這也是我們這個領域的企業所追求的目標。

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結語

隨著基因科技在臨床上的應用，唐氏綜合征的預防效果也日益顯著。高科技一定要服務於最廣大的人民群眾，NIPT技術的應用，讓基因組學第一個臨床精準應用迅速普惠於民，而隨著NIPT價格的降低，更多孕婦能享受到它所帶來的福利。除了預防，科學家在唐氏綜合征治療方面的探索也在不斷前行，從事這類研究的美國遺傳學家Bianchi曾說，「治療不一定給唐寶寶帶來巨大的改變，但治療所帶來的微小改善就能讓他們的命運大有不同」。

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