CETP抑制劑：先天缺陷 or 潛能尚未開發？

ACC.17

Washington, DC

華盛頓時間3月19日下午，來自荷蘭阿姆斯特丹大學醫學中心的John J.P. Kastelein教授就CETP抑制劑將來可能的發展方向進行主題演講。一開始他就幽默地說到，眾所周知目前CETP所有的大型試驗均以失敗告終，所以今天的演講或許很快就會結束。

事實上的確如此，目前關於膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑的大型臨床終點試驗目前有ILLUMINATE、DAL-OUTCOMES和ACCELERATE，皆以失敗告終。尤其是ACCELERATE研究的提前終止，再次為CETP抑制劑澆了一盆冷水。2014年發表過一篇CETP inhibitors and cardiovascular disease: Time to think again的文章，作者提到「因為現有證據明確支持抑制CETP會對CVD產生不利影響，我們需要迫切回顧既往試驗，來決定是否還要繼續」。慶幸的是，對CETP的探索仍未停止，也有試驗在繼續。但面對一次次失敗的現實，對CETP的探索或將更需謹慎。Kastelein教授團隊整理了既往CETP試驗數據的工作，分析為什麼CETP抑制劑總是失敗，以及是否還應對其有所期待？

CETP基因靶點的確認

Association of Cholesteryl Ester Transfer Protein Genotypes With CETP Mass and Activity, Lipid Levels, and Coronary Risk一文論述了CETP基因型與CETP的質量和活性，血脂水平，冠心病風險的關係，分析來自46個研究的27,196例冠心病患者。結果顯示對於每個遺傳等位基因來說，每個TaqIB多態性都有以下特徵：平均CETP 質量更低，CETP活性更差，HDL-C以及Apob水平更高。該模型與CETP基因I405V和?629C＞A位點的多態性相似。對於冠心病而言，合并後的等位基因TaqIB位點的ORs是0.95（95％CI，0.92～0.99）、I405V位點的ORs是0.94（95％CI，0.89～1.00）、?629C＞A 位點的ORs是0.95（95％CI，0.91～1.00）。因此得出結論，與中度抑制CETP活性相關的三種CETP基因表明與冠心病風險呈弱的負相關。（圖1）

基於上述理論基礎，我們開始選擇合適的人群，對其CETP基因做數據分析。其中LDL-C和HDL-C的效應量達到1800,000人，均來自於GLGC；CHD效果評估則在冠心病全基因組複製與薈萃分析與冠心病聯盟（CARDIOGRAMplusC4D）中的60,000病例和120,000對照組中進行。並分別對四個SNP（單核苷酸多態性）位點：rs3764261、rs7205804、rs1864163和rs5882的?HDL-C、?LDL-C和ORCVD三個變數進行對照分析。（圖2）

同時，研究團隊還對CETP, PCSK9, HMGCR（HMG-CoA還原酶）和NPC1L1（一個膽固醇吸收靶點）幾個基因靶點進行了基因風險評分，結果見圖3。

CETP相關基因風險評分

研究人員對不同強弱程度CETP基因的風險評分進行對比（見下圖），結果提示弱CETP基因風險評分類似於弱CETP抑制劑（dalcetrapib），強CETP基因風險評分類似於CETP抑制劑（anacetrapib, evacetrapib或AMG-899）。（圖4）

在以CETP、HMGCR或者CETP＆HMGCR為變數進行孟德爾隨機分析。根據HMGCR基因的LDL-C評分，隨機分為小於均值和大於均值的兩組，分析對比CETP抑制劑VS.安慰劑、CETP抑制劑聯合他汀VS.他汀單葯的發生冠心病事件的終生風險（圖5）。在2×2析因分析中三個變數，CETP＆HMGCR的?LDL-C和?APOB有最大降低，分別為-5.13 mg/dl和-3.18 mg/dl，ORMCE最低，為0.921（95％Cl0.883～0.961），意味著有更好的保護作用（圖6）。在隨機試驗中，也是CETP＆HMGCR組表現最好，?LDL-C和?APOB分別為-5.5 mg/dl和-4.0 mg/dl，ORCHD為0.919（95％Cl0.887～0.961）。（圖7）

在基因風險評分方面，均為CETP＆HMGCR聯合表現更好，那麼在隨機臨床試驗中是否也有一致的結果？CETP隨機試驗的生物標記物數據顯示，2011年JAMA發表的RCT研究（evacetrapib）和TULIP 研究（TA-8995）分析結果均提示，CETP抑制劑單葯的LDL-C降幅與CETP抑制劑＋他汀基本等同，但單葯的ApoB降幅更大。（圖8）

最後John J.P. Kastelein教授總結道，綜合上述分析以及CETP抑制劑的作用機制，可以做如下假設：1. CETP抑制劑可顯著減少動脈粥樣硬化微粒；2. CETP抑制劑聯合他汀可小幅減少ApoB水平，顯著減少LDL-C水平；3. ApoB只是血管內重塑的表現，其水平的降低不能消除動脈粥樣硬化脂蛋白；4. CETP抑制劑單葯應用在他汀不耐受人群的研究方向可能是下一步最好的選擇。

END

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