新型組合癌症免疫療法

本月，全球頂級癌症診療機構——MD 安德森腫瘤中心院長Ronald DePinho教授宣布辭去該機構院長職位。不過他辭職的原因是什麼，早年曾擔任過哈佛大學丹納法伯癌症中心院長的DePinho教授在癌症研究領域卻是碩果累累，也是多個癌症研究項目的領頭人，如此前的癌症「登月計劃」。

在最新（3月20日）的一項研究中，DePinho教授研究組發現一種能有效治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的組合癌症免疫療法，同時研究也闡明了新的癌症治療途徑。這一研究成果公布在Nature雜誌上，通訊作者除了DePinho教授之外，還有安德森癌症中心的Y. Alan Wang副教授。「合成必需」新概念

目前晚期轉移性前列腺癌患者的一線治療方案仍然為內分泌治療，比如雄激素阻斷治療(androgen-deprivation therapy），但經過中位時間為18～24個月的內分泌治療，幾乎所有患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌，患者一旦進入去勢抵抗性前列腺癌階段，預後一般較差。

之前的研究表明針對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4）或抗體的免疫檢查點阻斷療法能在多種癌症類型患者重要亞組中產生持久的治療反應，但是mCRPC顯示出對這種熱門癌症免疫療法的完全抵抗性，從而令科學家們十分感興趣尋找克服這種抵抗的靶向治療方法。

同時髓源抑制性細胞（MDSCs）在腫瘤免疫逃避中起著重要的作用，而且循環系統的MDSCs的丰度也與患者前列腺特異性抗原水平，以及轉移水平密切相關，前列腺癌小鼠模型顯示MDSC能促進腫瘤的發生與發展。這些研究令DePinho教授研究組提出了一種假說，即也許能通過免疫檢查點阻斷劑與中和MDSC兩者相結合，激發mCRPC的免疫療法應答。

由此研究人員研發出了一種新型的mCRP嵌合小鼠模型，檢驗這種假設的組合療法。結果發現將抗CTLA4和抗PD1組合在一起只能產生一般的療效，而且利用多激酶抑制劑（如cabozantinib和BEZ235），也只能產生微小的抗腫瘤活性。

不過引人注目的是，當免疫檢查點阻斷療法與MDSC靶向治療組合時，原發性和轉移性CRPC都顯示出強烈的協同應答。從理論上來說，這種新療法源自白細胞介素-1受體拮抗劑的上調，以及抑制由前列腺癌細胞分泌的MDSC促細胞因子。這不僅證明了mCRPC治療的一種聯合免疫檢查點阻斷療法和MDSC靶向治療的臨床路徑假說，而且也為其它癌症的治療打開了新的大門。

（生物通：萬紋）