也許這就是為啥來大姨媽的時候別惹我

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如果老鼠界也有女權主義者的話，他們一定會對人類研究人員抗議，為啥絕大部分科學研究都只拿公老鼠做！（雖然我覺得那時候首先會抗議我們居然拿他們做實驗吧……）

一般神經科學研究為了控制變數，都只用一種品系一種性別的老鼠來研究，當然大部分都會選擇公老鼠。為啥？因為母老鼠，和大部分雌性生物一樣，有內在的激素周期。激素這玩意兒是會影響大腦的，而這就引入了其他變數。但是性別差異其實是一個不可忽視的因素，很多科學家也在其中做出了不少貢獻。今天講的是我們實驗室一個迎難而上的博後Sandeepa的工作，研究在雌性老鼠不同周期中，對雄性老鼠氣味感知的差異：Cyclic Regulation of Sensory Perception by a Female Hormone Alters Behavior。為了不會英文的同學們也能看懂，圖片重要點我都翻譯了中文，電子墨水字丑多見諒~

母鼠的生理周期一般是四天，如A圖所示（母鼠沒有大姨媽，只有靈長類的才有大姨媽，其他哺乳類都是發情/動情周期，但激素循環是類似的）。B圖講的是，在休情期和發情期給他們公鼠尿液主要尿蛋白提取物（MUP蛋白，詳情見老鼠怕貓是鼻子決定的？！ - 知乎專欄），那麼在發情期的時候，母鼠會上去嗅，表示感興趣；但是到休情期的時候，公鼠尿就和水的效果差不多，母鼠表示老娘煩著呢，不感興趣。C圖是把犁鼻器（VNO，一個專門感受信息素的嗅覺器官）里細胞拿出來，給他們公鼠主要尿蛋白，發情期的時候激活的細胞要遠遠多於休情期的細胞。似乎暗示著休情期的母鼠居然「聞」不到公鼠尿蛋白提取物了！

顯然我們第一反應就是懷疑生理周期的激素是罪魁禍首。發情期雌激素（Estradiol維基）會有一個上升，而到休情期雌激素會下降回正常水平，黃體酮（Progesterone維基）會升到最高值。於是E圖中，又是記錄了犁鼻器細胞的活動，最開始他們還正常響應公鼠尿蛋白提取物（MUPs），但當加入和休情期生理水平匹配的黃體酮後，再給MUPs，細胞就不響應了。為了證明細胞是不響應而不是死了，最後加了一個我們知道會劇烈激活犁鼻器的東西，證明這些細胞還好好的。這說明黃體酮很可能就是我們要找的罪魁禍首。

再往後就是一些分子機理，後面的圖我就不翻譯了。現在來劃重點：在這之前啊，科學界普遍認為，雌性老鼠在不同生理周期行為不同都是全由大腦掌控的，沒有人證明其實從感知覺層面上，就已經有了不同。我休情期的時候根本就「聞」不到你的尿啊（之所以打引號，是因為老鼠除了犁鼻器，還有像我們一樣的鼻腔，公鼠其他尿液成分還是會被鼻子聞到的，但是MUPs主要被認為是犁鼻器來探測的），所以哪怕大腦設定好聞到你就要和你啪啪啪，我聞不到的話大腦也拿我沒轍。所以這篇文章試圖說其實嗅覺層面上，有著比我們想像中更大更主動的動態變化，並不只是一個被動的「檢測器」，而是主動參與調控動物的行為模式的。

雖然人類沒有犁鼻器，雖然我們不會在尿里加入一些蛋白來吸引異性，雖然我們（絕大部分人）不會對異性的尿感興趣……但是下面說的分子機理可能具有更大普遍性，也是我們實驗室一個研究方向（Sandeepa近期可能會有新文章來闡述這一點）。這也可能是為啥女生來大姨媽的時候千萬別惹她！可能這個時候的世界對我們來說「感受」都不同了！而我們已經純粹是激素的奴隸了T^T！！

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簡單來說，就是為了找到黃體酮在犁鼻器里的受體（此前從未有人報道過），通過RNA seq找到了Progesterone receptor membrane component 1(abbreviatedPGRMC1)， 然後非常非常幸運地得到了PGRMC1 KO 老鼠，然後發現果然沒有了PGRMC1的老鼠，不管哪個周期都會對MUPs表示出興趣。

但是雌性周期似乎對於其他信息素，比如貓的信息素: FELD4並沒有影響。不管哪個周期，母鼠都會表現出迴避。PGRMC1表達的細胞遠多於響應MUPs的細胞，那麼犁鼻器是怎樣特異性地隻影響針對MUPs的細胞，而確保其他的PGRMC1表達細胞不被影響呢？我覺得這就是這篇文章的精彩之處了，Sandeepa他們對全犁鼻器，和只對MUP響應的細胞分別做了RNA seq，然後發現這些只對MUP響應的細胞有著非常高的PLCb2。 磷脂酶C（Phospholipase C），學過生物的都知道，是非常關鍵的GPCR信號通路的一員。其實PLC家族下有14個不同PLC，他們有的激活下游信號，也有的是抑制下游信號，令人吃驚的是，似乎除了幾個被研究的相對清楚外，大部分的作用和表達並不是很清楚。

回到文章，Sandeepa又很幸運地拿到了PLCB2 KO老鼠，和一個不錯的PLCB2抗體，那麼可以看到只有很少的細胞有PLCB2，這個細胞數量和鈣成像中，響應MUPs的細胞比例就差不多了。

PLCB2 KO 老鼠果然就不再響應MUPs，而對於貓的FELD4並沒有影響，所以我們認為PLCB2給犁鼻器提供了「選擇性」。至此，這篇文章從行為開始，到分子結束。個人偏心地講一句，這算是我很喜歡的文章之一，有行為，有機理，模型上也是一個新的進展，而且老闆寫文章一直本著「任何一年級PHD要能讀懂」的理念，雖然是超長cell，讀起來卻一點不費勁，推薦一讀。唯一擔心的就是普適性，畢竟到現在沒有證據證明人有信息素檢測系統。那麼lab也有後續工作，大大擴展了這個模型，希望Sandeepa實驗順利，她的後續工作能早日於大家見面~

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