鄧宏魁組Cell報道新型多能幹細胞系

4月6日，Cell雜誌發表了來自北京大學鄧宏魁教授課題組題為「Derivation of Pluripotent Stem Cells with In Vivo Embryonic and Extraembryonic Potency」的最新重要研究成果，該研究系首次在國際上建立了具有全能性特徵的多潛能幹細胞系（EPS細胞），獲得的細胞同時具有胚內和胚外組織發育潛能，並且該研究中還證明了人EPS細胞的異種嵌合能力，為未來利用異種嵌合技術製備人體組織和器官奠定了基礎，為幹細胞技術治療重大疾病提供了新的可能。這是近年來在幹細胞生物學或者說發育生物學領域的重要成果之一，這也標誌著中國科學家在該領域的研究水平處於國際前列甚至是領先地位。

論文解讀：

自1981年Martin J. Evans等首次建立起小鼠胚胎幹細胞系以來，有關多能幹細胞的研究迎來了一個黃金時期【1】，而1998年James A. Thomson實驗室首次獲得人胚胎幹細胞之後【2】，圍繞幹細胞治療相關的研究又邁上了新的台階，此後的深入研究又可將多能幹細胞（pluripotent stem cells，PSCs）分為 primed PSCs和naive PSCs（naive狀態下的多能幹細胞具有更好的發育潛能）【3】。

naive PSCs（ground state）和 primed PSCs之間的比較。引自：Nichols J, Smith A. Naive and primed pluripotent states. Cell stem cell, 2009, 4(6): 487-492.

多能幹細胞（PSCs）顧名思義就是具有分化成多種細胞組織潛能的細胞，能夠嵌合進入早期胚胎中並參與胚胎各個細胞譜系的發育，但是其發育潛能僅限於胚胎內的組織，很難發育為胎盤、卵黃囊等胚胎外的組織。如何在體外建立並維持具有胚內和胚外發育潛能的幹細胞系，是當前幹細胞研究領域最富挑戰性的難題之一。儘管，此前有研究表明通過重編程的手段能夠獲得具有全能型特徵的iPS細胞，但是這些細胞並不能形成很好的穩定的細胞系進行體外培養【4】。

鄧宏魁教授研究組近幾年來研究的一個重要方向就是運用小分子化合物誘導技術開發新的培養體系，建立不同類型的新型細胞系。其中最具代表性的成果就是2013年，Science雜誌發表了鄧宏魁教授和趙揚博士帶領的研究團隊用小分子化合物誘導體細胞重編程為多潛能幹細胞【5】。

小分子化合物誘導的細胞重編程。圖片引自：Li, X., Yang, Y., Yang, Z., & Deng, H. (2016). Chemical reprogramming: the CiPSCs and the CiNs. National Science Review.

在這項研究中，鄧宏魁研究組通過化學小分子篩選，開發了一種全新的培養體系，能夠建立具有胚內和胚外發育潛能的小鼠和人幹細胞系。這一全新的幹細胞被命名為潛能擴展的多能幹細胞（Extended Pluripotent Stem Cells），簡稱為EPS細胞。

hEPS細胞系的建立

令人驚奇的是，單個小鼠EPS細胞即可高效地嵌合到小鼠不同發育時期的胚內和胚外組織中，並發育形成各種胚內和胚外的組織類型。通過四倍體囊胚補償技術，進一步證明了單個小鼠EPS細胞能發育成為成體小鼠。該研究組還利用人鼠異種嵌合技術，分析了人EPS細胞的體內發育潛能。人EPS細胞注射到早期小鼠胚胎後，能夠穩定地嵌合到小鼠胚內和胚外組織中，其胚內整合比例比已報道的整合效率提高了近20倍，並在mRNA和蛋白水平證明了人嵌合細胞能夠向不同的細胞譜系分化。上述結果表明EPS細胞同時具有胚內和胚外的發育潛能。

EPS細胞具有胚內和胚外的發育潛能

該項研究首次在體外建立了同時具有胚內和胚外發育潛能的幹細胞系，即EPS細胞。EPS細胞為研究哺乳動物早期胚胎尤其是胚外組織發育的分子機制提供了新的工具。小鼠EPS細胞在單細胞水平所展現出的更強的嵌合能力和發育潛能，為建立小鼠遺傳模型提供了新的手段。人EPS細胞的異種嵌合能力為未來利用異種嵌合技術製備人體組織和器官奠定了基礎，為幹細胞技術治療重大疾病提供了新的可能。此外，採用同一培養條件即能建立人和小鼠EPS細胞，提示了EPS這一狀態在哺乳動物不同物種中可能存在保守性，為未來在多個物種中廣泛建立具有全能性特徵的幹細胞系提供了新的起點，對於幹細胞研究具有重要的意義。

此外，Cell文章顯示，該工作2016年12月20日投稿，2017年1月24日修回，然後2月1號接受，也就是說這篇論文從投稿到接受只用了40天左右的時間，這也從另一個角度顯示這項工作的重要性以及受到雜誌社重視的程度。

據悉，該研究由北京大學鄧宏魁教授領銜完成，Salk生物醫學研究所 Juan Carlos Izpisua Belmonte和北大人民醫院生殖中心的沈浣教授為共同通訊作者，楊楊、劉蓓、徐君、王金琳、吳軍為本文共同第一作者。

Cell論文在線版中所附相關視頻截圖，圖為鄧宏魁教授對該工作的簡介

註：本文部分內容引自清華-北大生命科學聯合中心官網相關報道。

參考文獻：

1、Evans, M. J., & Kaufman, M. H. (1981). Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature, 292(5819), 154-156.

2、Thomson, J. A., Itskovitz-Eldor, J., Shapiro, S. S., Waknitz, M. A., Swiergiel, J. J., Marshall, V. S., & Jones, J. M. (1998). Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. science, 282(5391), 1145-1147.

3、Nichols, J., & Smith, A. (2009). Naive and primed pluripotent states. Cell stem cell, 4(6), 487-492.

4、Abad, M., Mosteiro, L., Pantoja, C., Canamero, M., Rayon, T., Ors, I., ... & Manzanares, M. (2013). Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features. Nature, 502(7471), 340-345.

5、Hou, P., Li, Y., Zhang, X., Liu, C., Guan, J., Li, H., ... & Ge, J. (2013). Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by small-molecule compounds. Science, 341(6146), 651-654.

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