Cell：癌症治療個體差異與唐氏綜合征有啥共同點？

非整倍體變異，即細胞染色體數量異常，是導致許多類型的癌症和遺傳疾病（包括唐氏綜合征）的原因，也是大多數自然流產的原因。由非整倍體變異引起的疾病的嚴重性通常存在明顯的個體差異化，這點很不尋常。例如，近 90%的唐氏綜合征胎兒會自然流產。然而，也有唐氏綜合征患者可以活到 60 歲以上。

人體細胞的 46 條染色體（圖片來源：NIH 官網）

過去，研究人員認為這種差異是由患者個體基因組成差異造成。但是最近，發表在《細胞》雜誌上的一篇文章中，麻省理工學院（MIT）的研究人員發現，在遺傳信息完全相同的細胞里，非整倍體變異會導致性狀的顯著差異。

這一發現可能對癌症治療有重大影響，因為它可以解釋為什麼攜帶相同基因信息的癌細胞會對同一療法有不同的反應。

非整倍體變異的即時效應

非整倍體的出現是由於細胞分裂過程中染色體不能正確分離或在兩個子細胞之間不能均勻分配。人類正常情況下有 46 條染色體，非整倍體情況下，細胞染色體數量會過多或過少。

麻省理工學院的 Angelika Amon 教授主導了該項研究，通過在遺傳信息相同的酵母菌中誘導染色體增加或丟失，研究非整倍體變異對錶型的影響。選擇酵母菌的原因是它與人類細胞非常相似。結果顯示，誘導的染色體數量變化對細胞表型直接產生影響。

Amon 教授介紹：「通過誘導染色體變異後，我們發現不同細胞之間的反應差異非常大。有些細胞完全放緩了複製周期，不再繼續分裂；而其他細胞則正常分裂，只受很小的影響。」

文章通訊作者 Angelika Amon 教授（圖片來源：MIT 官網）

該研究還系統分析了增加或丟失不同染色體對細胞的影響。研究人員發現，即便不同細胞增加或丟失的染色體相同，這些細胞的表現也非常不同。

不僅影響細胞分裂

除了細胞分裂之外，該研究還驗證了非整倍體變異對其他生物學途徑的影響，包括轉錄和對環境變化的反應。轉錄是 DNA 信息轉移到 RNA 的過程，是基因表達的第一步。結果顯示，含有非整倍體變異的相同細胞在轉錄以及對環境變化的反應方面很不相同。這表明，非整倍體變異對許多生物過程都有重要影響。

為確保研究結論跟酵母細胞無關，研究人員還在小鼠身上進行了相同的實驗，也發現非整倍體變異會導致類似的性狀差異。

該研究發現非整倍體狀態本身可以導致性狀變異性，對由非整倍性引起的疾病多變性提供了另外一種解釋。此外，它對腫瘤治療也有意義。腫瘤由不同的細胞群構成，腫瘤細胞之間的基因變異相當大。基因突變經常被認為是導致化療或其他療法失敗的主要原因，因為一種治療方法可能沒法靶向腫瘤內的所有細胞。

非整倍體變異對細胞的影響（圖片來源：《細胞》）

新加坡科技研究局（A*STAR）生物醫學研究所的 Giulia Rancati 教授認為，了解非整倍體變異對細胞表型的影響是一個根本性的生物學問題，對於治療各種疾病如癌症和唐氏綜合征具有重要意義。

Rancati 教授評論說：「這項令人興奮的新工作加深了我們對非整倍體變異如何引起表型變異的理解，揭示了攜帶相同非整倍體核型的細胞會出現意想不到的高細胞間異質性。我們已知癌細胞進化跟耐藥性多發有關，所以研究非整倍體狀態對癌細胞的進化是否有影響將是個有趣的課題。」

下一步，Amon 教授希望進一步研究非整倍體變異的起源。她說：「我們正在努力找到關鍵基因和關鍵路徑。一旦找到關鍵路徑，就可以開發新的癌症治療方法。」

參考資料：

[1] Study helps explain varying outcomes for cancer, Down Syndrome

[2] Aneuploidy Causes Non-genetic Individuality