看德國同事如何「十年磨一劍」

看德國同事如何「十年磨一劍」

陳南暉

2017-04-16

科研問題很多都不是浮在表面上的，隱藏在科研現象背後的很多「小」問題才是有可能觸及深層次問題的關鍵。對待這樣的關鍵問題，不是以從事研究人員的多寡、也不是以其能否發高影響因子文章作為其「關鍵」的標誌，而是以人們到目前為止能否有完善的解決方案作為標誌的。

為什麼這麼說呢？就像電磁場的麥克斯韋方程組那樣，電磁學發展到一定程度，這組方程就成了關鍵：有了這組方程，電磁學就變得完善了。在沒有找到完善的解決方案之前，電磁波的誕生就是不可想像的事情。沒有SCI發表的壓力和生活上的重擔，麥克斯韋這個方程組的誕生完全是科學研究水到渠成的事情，在條件不成熟的時候是不可能產生的。我們中國曾經經歷過「人有多大膽，地有多大產」的年代，以為只要苦幹，一定會「人定勝天」。現在這個時代離開我們還不遙遠，中國科學界還依然有人迷信這樣的「信條」：只要想做就沒有做不出來的！這哪是搞科研，分明是科技界的「浮誇」和「大躍進」。這不是科學的信條，也不是為了科學，實在是為了「面子」而害了科學。經過十多年科技的「大躍進」，現在終於有明白人搞懂了什麼叫「十年磨一劍」：完善對基礎研究和原創性研究的長期穩定支持機制（《2017年政府工作報告》）。

科學研究發源於歐洲，讓我們來看看我曾經的德國同事是如何「十年磨一劍」的吧。

Spike Sorting，中文是「脈衝分離」的意思，是神經科學（又稱「腦科學」）研究中對神經細胞動作電位分離的一種處理過程或方法。作為腦的功能單元的神經細胞，是通過電和化學遞質進行相互通訊和交流的。作為一種電的「語言」，動作電位就是神經細胞之間的「竊竊私語」，要想知道它們在談論什麼，就必須在它們當中放置一個小小的「竊聽器」――微電極，監聽它們的交談。但是，就像談話的人多了聲音就變得嘈雜一樣，如果周圍的神經細胞都在「高談闊論」，這麼一個小小的「竊聽器」就無能為力了，因為它無法區分出是「誰」（神經細胞）在談論「什麼」（編碼），因此，「脈衝分離」就是為了解決這個問題而產生出來的方法。只有區分出談話者，我們才會知道它「談」的是什麼內容。這對於我們了解大腦的「語言規則」（神經編碼的規律）極為重要。但是，就是這麼一個極其重要的「區分談話者」的方法，竟然一直被神經科學界視為「小」問題：一是因為研究者少，二是研究它們的門檻並不低，三是一直以來科學界都找不到比較完善的解決辦法，大多數相關的研究都是在演算法上「打補丁」而已，所發表文章的雜誌的影響因子一直不高，因此，在中國，自然就不會有什麼人對此感興趣。於是，這麼關鍵的一個科學問題在中國就變成了一個「小」問題。

現在來說說這個科學問題之所以困難的具體原因，然後再看看我曾經的德國同事是如何對待這個問題的。

動作電位（Action Potential，簡寫為AP）的波形是一個尖峰脈衝波，不同的神經細胞可以產生不同的AP波形，波形幅度的高低、波的寬窄除了和胞外記錄電極的距離（平方反比）有關以外，主要是和產生AP的神經細胞膜上的離子通道的特性有關。因此，在神經細胞外記錄的AP波形就成了區分神經細胞的重要特徵，也就是說，可以根據AP波形區分是哪些神經細胞在「交談」，然後才可以了解其交談的具體內容。但是，事情遠沒有那麼簡單，一是，記錄AP信號的微電極和神經細胞只是「相對靜止」的，大腦在心臟、腦血管的作用下在顱腔內輕微地搏動，因此，微電極上記錄到的AP波形的幅度隨時都會發生或大或小的變化，再加上背景雜訊（主要是遠離微電極的其他神經細胞的電信號）的干擾，AP的信噪比不恆定，所以一般的研究人員只選取信噪比高的信號加以記錄，但由於電場疊加的存在，即使是高信噪比的AP信號有時候也難免受到其他低信噪比AP同時出現的影響導致波形失真（「AP重疊」）。如果AP發放的頻率較低，干擾AP的其他因素不多，則AP的分離就很容易，反之，如何區分多個AP信號就非常困難了。通常，神經細胞AP的多少是由我們所研究的腦區決定的，神經細胞越密集的區域，AP信號越難區分。

在微型計算機（又稱「個人計算機」，簡稱PC）產生之前，神經科學家只能用電子學的方法檢測波幅高低或是給波形加上電子窗口等辦法在線實時分離AP信號，這限制了脈衝分離的能力，一般不會多於3種脈衝波形。PC機誕生後，人們就可以通過模數轉換將神經信號數字化，再使用數學的方法進行在線或離線的AP分離，這樣可以獲得更多種類的脈衝波形。所以，對於現在想要做AP信號分離的研究人員來說，除了需要了解神經科學的知識以外，數學和信號處理等也是必備的知識，並且計算機編程的能力也是必不可少的。當年作者在德國做訪問學者的時候，利用他們的數據開發出了這樣一種自動+手動AP分離的軟體。通過對他們的數據仔細分析和與同事們討論之後，我提出，必須採用細胞內、外同時記錄AP信號的方法才能確認分離AP信號重疊的數學演算法是否正確。雖然德國同事Matthias Munk非常希望與我繼續合作，但遺憾的是，筆者2006年回國後就身不由己了，我們的合作因此而中斷。

但是，這個問題一天不解決，我們就推遲一天理解大腦的「語言規則」。於是，Matthias在我回國後就一直在德國國內努力尋找在這方面可以進行合作研究的人和實驗條件。最終，他成了！在2010年和2015年他與Felix Franke合作發表了兩篇這方面的研究文章【見文後】，尤其是2015年的文章，採用了當年我和他一起討論的方法，用令人信服的神經細胞內、外同時記錄的AP數據驗證了將重疊的AP信號較好分離的方法，是Spike Sorting研究中一次相當大的進展，也是我回國9年後看到的極其令人高興的研究成果！

如果單從SCI影響因子的角度來看2015年的這篇文章，也許不算什麼，但是，從科研關鍵問題的角度來看，這是非常重要的研究成果。當時我提出，數學演算法不是解決Spike Sorting的關鍵，因為AP數據受到了微電極物理條件和生物學實驗的限制，只有使用多通道胞外電極並同時在神經細胞內、外都記錄AP信號的條件下才能夠判斷哪種脈衝分離的方法最合理並驗證分離重疊AP信號的方法是否可靠。雖然當時的實驗條件還不成熟，可是Matthias Munk對這個問題的堅持不懈令我感動，也正是因為德國人執著的精神，2015年的那篇文章才給我以很大的震撼。這是真正的「十年磨一劍」！

參考文獻：

1、Franke F, Pr?pper R, Alle H, Meier P, Geiger JRP, Obermayer K and Munk MHJ (October-2015)

2、Franke F,Natora M, Boucsein C, Munk MHJ and Obermayer K (August-2010)

An online spike detection and spike classification algorithm capable of instantaneous resolution of overlapping spikes.

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