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叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!

「基因編輯」又火了,這次牽扯到了美國頂級學校加州大學、華人科學家張鋒等等,還涉及到一個幾十億的醫療市場,嗯,劇情比較複雜,我們慢慢聊。


作者 |熊坨坨


來源 |"醫學界"微信號


基因編輯這兩年在中文輿論中有一點火。比如說,韓春雨說好的年後給交代,結果不僅大家連個膠帶都沒看著,他還因為逾期未給答覆被收回了專利。而前一陣兒呢,中文媒體又在盛傳,大洋彼岸的另一位華人科學家在一場關於基因編輯的專利權的撕逼大戰中大獲全勝,穩穩拿下了基因編輯的專利所有權。


hmm……韓春雨的事兒咱們不能就這麼揭過去,在這兒暫不評論了。但是張鋒獲得基因編輯專利權這事兒,還真的不像媒體報道的那樣簡單……

叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!



(左起第三位就是張鋒,都是搞CRISPR的)


是CRISPR不是基因編輯


首先,我們要明確一個概念,包括張鋒在內的人,在這場撕逼大戰當中爭奪的到底是啥。


大概因為CRISPR解釋起來很麻煩,所以很多中文媒體直接使用了基因編輯一詞。其實基因編輯技術有很多種,比如說zinc fingers和TALENs(transcription activator-like effector nucleases)就是兩種早於CRISPR存在而且至今依然在被使用的基因編輯技術。


托韓春雨的「福」,我們很多人也知道了CRISPR其實也有不一樣的亞分支技術。不過呢,從開始大規模在研究領域應用至今,主流的CRISPR技術是CRISPR CAS9。也就是這次專利爭奪戰的主要相關對象。


關於CRISPR CAS9的詳細原理,我們在過去介紹黃軍就的人類胚胎編輯成果的時候有過詳細說明,在此不再從頭說起了。大家只要知道它本身是一個細菌擁有的天然的對抗病毒的入侵的工具,保護細菌自己的遺傳信息。因為這個特性,它被發現可以用來修改各種DNA和各種修改DNA。


那麼到底是誰和誰在爭?


張鋒的對手到底是誰,從哪裡來,到哪裡去?這個終極問題好像沒什麼人回答。

其實這次事件的參與者非常的多,半路加入、中途退出的不說,還有人在不同的陣營之間跳來跳去。你要想從人際關係上去理順吧,整個就一黑人問號,各種黑人問號。

叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!



其實也不用搞懂那麼多出場人物堪比戰國謀士亂竄一般的場面和各種當面背後的搞事。


因為這件事,中文媒體的報道是有偏差的——大概是因為拎出一個華人科學家更吸引眼球吧,所以報道上把重點放在了「張鋒」和別人爭奪專利權上。真實的情況呢,其實不是張鋒和誰誰誰爭奪,而是兩個大機構之間在爭奪專利權。


這兩個大機構,一個叫做Broad Institution,一個呢叫做加州大學(the University of California,UC)。


後者就不介紹了,但凡有點兒心氣兒想過要出國的讀者應該都聽過,可以說是比較如雷貫耳了,分校遍地,以至於搜圖片的時候老是搜不著UC自己的,出來的都是伯克利洛杉磯聖迭戈等等分校的。


前者好像很面生,因為前者是一個獨立的非盈利性質的研究機構。你別看它這樣,其實能量不小,麻省理工和哈佛大學外帶哈佛的五所附屬醫院全都和它勾肩搭背有合作關係,人家全稱本來也是the Eli and Edythe L.Broad Institute of MIT and Harvard。「of MIT and Harvard」,看到沒有,同時挽著MIT和哈佛的小手,和加州大學叫起板來當然也是不怵的。

叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!


(Broad Institution)


所以到底在爭什麼啊?


有讀者可能要說,你不是說了嗎,CRISPR-CAS9啊!


不哦,我可沒這麼說哦。我說的是CRISPR-CAS9是此案的相關對象,不是爭奪對象。有一則關於當時庭審的英文消息很有意思,它說,雙方都把焦點放在「CRISPR用於編輯真核生物基因的專利上」而沒有去爭論「CRISPR本身」的專利。


因為他們爭的就是這個「CRISPR用於編輯真核生物基因」的專利啊!!


而且「CRISPR本身的專利」這個事兒吧……也……挺不好說的……


反正,先搞清楚他們在搶的其實是「用CRISPR編輯包括人在內的真核生物基因」這個專利就好啦!

叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!



(加州大學請的律師在在專利聽證會上向三位法官陳述)

那麼為什麼這個東西還要搶?


現在我們可以說說張鋒了。


事情是這樣的,2012年6月28日,Doudna和Charpentier這兩位阿姨呢(就是咱們開始那個照片里的兩位阿姨)和他們的團隊一起發表了一篇論文,內容是用CRISPR CAS9切割放在測試管中的DNA。這篇文章可以說是CRISPR後來火起來的起點了。但是要注意,她們切割的DNA是取出細胞外的、放在實驗設備里的一段DNA。


而2013年1月3號,張鋒帶領著Broad的團隊,發了一篇文章,妥妥的切了人類細胞的DNA。如果說前面那篇文章讓CRISPR火了,這篇文章則是打開了一扇「CRISPR可以用於醫療」的門。


然後反正CRISPR越來越火了嘛,要說一下,不管是過去現在還是比較近的將來,CRISPR用於非商業性質的科學研究並不會有什麼需要專利授權的問題,但是它火起來之後,資本市場也要進來玩一玩了,所以科學家們申請了專利。簡而言之,你科研,隨便用,不要錢,你搞商業化賺錢,我要收費。


也就是走到這裡,這些原來還是夥伴(Doudna和張鋒合作過,後來換了陣營)或者至少是客客氣氣的同行科學家的人開始不開心了。


加州大學代表Doudna和Charpentier兩位阿姨以及其他同事,在2012年5月向美國專利商標局(the U.S.Patent and Trademark Office,USPTO)遞交了專利申請。


過了半年多一點,Broad在2012年12月,提交了基於CRISPR應用於真核生物的專利申請,而且很快又遞交了11項專利申請來支持他們的核心論點——「張鋒團隊發明了用於編輯人類細胞基因的CRISPR系統」。


到2014年4月,第一項相關專利批下來了。是Broad的專利。而這個時候,加州大學提交的專利申請還沒得到答覆。


為啥Broad晚交還早拿到結果呢?因為人家出錢了啊!買了快速通道服務!(不是行賄,是真有這個服務……)

怎麼樣,氪金玩家你服不服?


事情搞到這個地步,加州大學那邊肯定不高興了——什麼情況就你把CRISPR用於人類,不,所有真核生物的專利權給拿走了,合著我以後只能玩原核生物了?醫療、作物、畜牧這麼龐大的蛋糕,怎麼著以後都歸你了啊?講理不講理啊?哎,要不是我先發了文章發現CRISPR能切割DNA,哪有你的事兒?再說我在你後面還發了篇文章說CRISPR能用於真核額生物啊!憑啥這就都是你的了?


所以他們上法庭了。


然後跪了。


嗯,CRISPR用於真核生物的專利依然在Broad手裡。順便提一句,USPTO目前批了50來個CRISPR相關的專利,其中14個屬於Broad。


然後加州大學這邊發聲明表示之後有可能會上訴,也有可能不會,「反正我們並沒有放棄上訴的權力啦!」……大概是這樣。

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(加州大學在判決後發出的聲明當中的一段,稱依然認為證據支持自己家的妹子們,以及會考慮所有的途徑包括上訴)


對於場外和解的可能,加州大學這邊的律師反正是否定掉了。

而Doudna(兩位阿姨之一)也在加州大學的新聞發布會上說,現在的這個判決結構可能也會讓USPTO快點去審批她的專利申請(她申請的是「CRISPR用於所有生物細胞」的專利),而那個專利申請很可能被通過。如果通過了,那麼以後所有需要在醫療領域商業使用CRISPR的公司要付專利費給雙方——Broad那邊要付,加州大學這邊也要付。


並且她還說:「相當於他們(Broad)擁有綠色網球的專利,我們擁有所有網球的專利,有什麼意思。」


到目前為止這個專利還沒批下來。


總之這事兒還沒完。


東方不亮西方亮,EPO表示力挺UC


美國的裁決在今年兩月份暫告一段落,三月份,歐洲專利辦公室(EPO)又跳出來搞事了——

叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!



3月24號,他們表示可能會授予一個CRISPR相關的專利,目前他們更加傾向於加州大學這邊的說辭,並且已經給了加州大學一個關鍵的專利。有專家認為Broad很可能出手反對EPO的這個行為,因為事關畢竟重大。


科學家這麼賣力互撕是為啥?

其實上面已經把他們的撕逼過程極端簡化了。在這場撕逼大戰當中,雙方不光在明面上互相踩對方沒什麼貢獻,無限拔高自己的成就,還使用各種接近「甄嬛傳」一類的手段互相攻擊。比如使用親友團給媒體側面傳話凸顯自己的所有權,比如讓對方的同事突然爆料一段對方態度粗魯蠻橫的貶低自己工作的黑歷史,比如找專家給沒發生的事沒做的實驗沒發表過的聲明背書……

叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!



動這麼大陣仗是因為……真的值這麼多錢……

叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!



這是到今年兩月份為止,相關人士的公司的股票持有情況和市值。第三家Editas Medicine是張鋒有股權的公司(他是創始人之一),他的股權價值893萬美金。Charpentier則在CRISPR Therapeutics擁有大概485萬美元市值的股份。


順便可以看一下下面這張圖,表達了UC、Broad、Charpentier和不同的公司機構以及人員從屬和公司的市場目標之間的關係,有點複雜——

叫板加州大學,這個華人科學家不簡單!


右邊是市場目標,不難看出相互交叉的部分挺多的,有利益衝突也不奇怪。總而言之,CRISPR的市場很大,用某位研究者的話來說「你以為它已經火了?不,我們這才剛剛開始呢。」


那麼為什麼不幹脆爭奪「CRISPR本身」?


其實這是個題外話了。


因為他們沒法爭奪CRISPR本身。


規律成簇的間隔短迴文重複(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR),是1993年的時候被西班牙學者Francisco Mojica提出的,他在一種嗜鹽菌的基因上觀察到一種奇怪的反覆重複的DNA片段。


而CRISPR第一次用於商業用途,是在乳製品行業。2007年,Danisco,世界上頂尖的酸奶生產商的兩名研究員,觀察到酸奶製成中使用的噬熱鏈球菌當中也有CRISPR現象,並且在2011年,他們利用這一原理培養出了抗噬菌體的噬熱鏈球菌,提高了酸奶的生產效率。(噬菌體會破壞噬熱鏈球菌導致乳糖沒法變成乳酸)


最早提出CRISPR可以是一個基因編輯工具的是當時在西北大學工作的Erik Sontheimer和Luciano Marraffini,他倆在2008年就發表了論文說明這一點。而且當年他們還遞交了專利申請,但是被USPTO駁回了。因為「沒有引入實踐」。


所以這個「本身」,也不是那麼好爭奪的。


我們還是關注一下USPTO接下來會不會批准加州大學的專利申請吧……


以及,韓春雨到底打不打算把兩億科研經費退出來。

參考文獻


DOI:10.1126/science.aal0763


DOI:10.1126/science.aal0969


DOI:10.1126/science.aal1050


DOI:10.1126/science.aah7381


DOI:10.1126/science.aaf4165


DOI:10.1126/science.aaf5689


http://news.berkeley.edu/2017/02/15/berkeley-statement-regarding-patent-boards-decision-on-crispr-cas9-gene-editing-technology/


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