胰腺癌細胞為何能逃脫免疫攻擊？

近日，紐約大學（New York University）醫學院的科學家們發現了一個使胰腺癌細胞得以逃過免疫系統攻擊的關鍵機制，這項研究發表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。

胰腺癌儘管並不屬於最常見的癌症，但胰腺癌通常惡性程度較高，預後較差。據統計，胰腺癌的 5 年存活率不到 5%，全球每年約有超過 30 萬人死於胰腺癌。先前的研究發現，胰腺癌細胞非常善於「隱身」於免疫細胞的監控下，使其能夠躲開免疫系統的攻擊而迅速生長。此次美國科學家發現了胰腺癌細胞能夠「隱身」的機制，為胰腺癌藥物研髮指出了新方向。

胰腺癌被稱為「癌症之王」，晚期胰腺癌患者生存期極短（圖片來源：The Motley Fool）

科學家們從患者身上獲取的胰腺癌腫瘤樣本中發現，dectin- 1 和 galectin- 9 這兩種蛋白的表達量異常增高，這兩種蛋白的相互作用能夠幫助胰腺癌細胞逃過免疫系統的攻擊。進一步研究發現，腫瘤細胞表達的 galectin- 9 水平越高，患者的預後越差，顯示了這個信號通路在胰腺癌發展過程中的重要作用。

隨後他們在小鼠模型中研究了這個信號通路的具體機制。實驗發現，胰腺癌細胞出現後，能夠迅速增加自身 galectin- 9 的表達量，同時釋放信號增加免疫系統中巨噬細胞表面 dectin- 1 蛋白的表達量。Dectin- 1 正是 galectin- 9 的受體，當這兩者結合後，巨噬細胞會從攻擊癌細胞的 M1 狀態轉為抑制免疫反應的 M2 狀態。此時免疫系統就會將胰腺癌細胞當作正常細胞，使得腫瘤逃過攻擊迅速生長。

巨噬細胞的 M1 和 M2 狀態（圖片來源：《Nature Reviews Immunology》）

研究人員隨後開發了一個特異性針對 galectin- 9 的抗體，能夠阻止其與 dectin- 1 結合。當他們將這個抗體注射進患胰腺癌的小鼠體內後，巨噬細胞回到了 M1 狀態，並增加了攻擊癌細胞的 T 細胞數量。接受了抗體注射的胰腺癌小鼠在 55 天后的存活率為 90%，而對照組小鼠此時的存活率僅為 25%。

胰腺癌對於目前非常熱門的免疫檢查點抑制劑抗 PD- 1 抗體是不敏感的，臨床試驗發現抗 PD- 1 抗體對於胰腺癌沒有什麼作用。研究人員在這項研究中更進一步，給胰腺癌模型小鼠同時注射了抗 PD- 1 和抗 galectin- 9 抗體。他們驚喜地發現，兩者產生了協同作用，小鼠體內的腫瘤大小比單獨注射任何一種抗體還要縮小了一半以上。

文章通訊作者 George Miller 教授（左）和第一作者 Donnele Daley 博士（右）（圖片來源：紐約大學醫學院官網）

這項研究的第一作者、紐約大學醫學院的 Donnele Daley 博士表示：「我們的這項發現對於表達 galectin- 9 和 dectin- 1 的多種腫瘤都有潛在的應用價值，如果與現有的免疫檢查點抑制劑相結合，有望改變胰腺癌和其它腫瘤的治療方式。」

研究人員表示，他們還需要在更大的患者群體中進行研究以確認這個信號通路的作用。我們希望這項研究能夠早日轉化進入臨床研究，為胰腺癌患者帶來新葯。

參考資料：

[1] NYU Langone Medical Center Release: Newfound Signal Helps Pancreatic Cancer Cells Hide From The Immune System

[2] Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance