Nat Nanotechnol：重磅！利用納米顆粒在體內製造CAR-T細胞

健康 04-21

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在一項新的概念驗證研究中，來自美國弗雷德-哈金森癌症研究中心和華盛頓大學的研究人員開發出生物可降解的納米顆粒，這些納米顆粒能夠被用來對T細胞（一種免疫細胞）進行基因編程，使得它們識別和摧毀癌細胞，並且它們仍然停留在體內。

Nat Nanotechnol：重磅！利用納米顆粒在體內製造CAR-T細胞

在這項於2017年4月17日在線發表在Nature Nanotechnology期刊上的研究中，這些研究人員證實在一種白血病模式小鼠體內，這些納米顆粒編程的T細胞能夠快速地清除這種疾病，或者延緩它的進展。

論文通信作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心研究員Matthias Stephan博士說，「據我們所知，我們的技術是首次快速地讓T細胞具有腫瘤識別能力，而不需要在實驗室中將它們提取出來。這些重編程T細胞在24小時到48小時內開始發揮功能，並且在幾周的時間內持續產生這些識別腫瘤細胞的受體。這提示著我們的技術有潛力允許免疫系統在這種疾病變得致命性之前，快速地發起足夠強的免疫反應來摧毀癌變的細胞。」

細胞免疫療法在臨床試驗中顯示出廣闊的應用前景，但是所面臨的挑戰一直是讓它們更加廣泛地可獲得，和能夠快速地部署它們。當前，它通常需要幾周的時間來製備CAR-T細胞：必須將T細胞從病人體內提取出，讓它們接受基因改造，在特殊的細胞處理設備中生長，隨後將它們灌注到病人體內。這些新的納米顆粒可能消除了對這些費用高昂的耗時的步驟的需求。

儘管這種T細胞編程方法仍然離實際應用有幾步之遙，但是Stephan展望，在未來，納米顆粒會將細胞免疫療法（不論是用於治療癌症，還是用於治療傳染病）轉換為一種容易服用的在任何地方都能夠獲得的現存療法。

Stephan說，「迄今為止，我沒有患上癌症，但是如果經診斷我確實患上癌症，那麼我想要立即開始接受治療。我想要在癌症確診之日，讓細胞免疫療法成為一種治療選擇，並且在病人」生活的地方附近的門診中開展這種治療。

身體是一個基因工程實驗室

Stephan構建出他的T細胞歸巢納米顆粒（T-cell homing nanoparticle），旨在讓更多的病人受益於癌症細胞免疫療法。

在他的方法中，這些費時費力的T細胞編程步驟都在體內發生，從而在幾天內產生大量的潛在的「連環殺手（serial killer）」。

正如在這項新的研究中所報道的那樣，Stephan和他的團隊開發出生物可降解的納米顆粒，可將T細胞轉換為CAR-T細胞。CAR-T細胞療法是一種特定類型的細胞免疫療法，已在針對白血病的臨床試驗中獲得有前景的結果。

這些研究人員設計出的這些納米顆粒攜帶著編碼靶向和清除癌症的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的基因。他們也給這些納米顆粒標記上讓它們附著到T細胞上的分子，從而使得T細胞吞噬這些納米顆粒。這些T 細胞的內部運送系統隨後指導這些納米顆粒進入細胞核，並且在那裡，這些納米顆粒會溶解掉。

這些概念驗證研究證實這些納米顆粒能夠讓免疫系統靶向癌細胞。Stephan和他的團隊設計出這些新的CAR基因，並將它們整合到細胞核內容納的染色體上，從而使得T細胞開始翻譯這些新的CAR基因，僅需一到兩天就產生 CAR受體。

在Stephan團隊確定他們的攜帶CAR基因的納米顆粒讓相當數量的T細胞發生基因重編程之後，他們測試了它們的效果。利用一種臨床前白血病模式小鼠，Stephan和他的同事們將他們的納米顆粒編程策略與先化療再灌注在實驗室中經過編程表達CAR的T細胞（模擬當前的CAR-T細胞療法）進行比較。

與這些灌注的CAR-T細胞相比，這些納米顆粒編程的CAR-T細胞毫不遜色。利用納米顆粒或灌注的CAR-T細胞進行治療可讓這些小鼠的存活期從平均兩周增加到平均58天。

下一步和其他的應用

在能夠開展人體臨床試驗之前，Stephan開發的這些納米顆粒仍然存在幾種障礙。他正在與有能力製造臨床級納米顆粒的公司合作開發新的策略讓這種基因運送-表達系統在人體中是安全的。此外，Stephan也將他的目光轉向實體瘤，並且為實現這種目的，正在與來自弗雷德-哈金森癌症研究中心的幾個研究團隊開展合作。

他說，免疫療法可能僅僅是個開始。在理論上，納米顆粒可能能夠經修飾後滿足免疫系統性能需要加以改善但不能夠等待幾個月的時間接種一種常見疫苗的病人的需求。

Stephan說，「我們希望這能夠用於治療肝炎或HIV等傳染病。」他解釋道，這種方法可能「給病人提供他們自身沒有的受體。他們僅需微量的納米顆粒編程的T細胞來抵抗病毒。」

原始出處： Tyrel T. Smith, Sirkka B. Stephan, Howell F. Moffett et al. In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers.Nature Nanotechnology, Published online:17 April 2017, doi:10.1038/nnano.2017.57

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