於福利教授專訪：基因組大數據體系的構建及臨床應用

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導讀

2017年4月13-16日，第三屆中國母胎醫學大會在北京盛大召開，來自國內外母胎醫學領域的著名專家如約而至，共享母胎醫學的最新學術動態和行業進展。隨著高通量測序技術臨床轉化的不斷發展，近年來兼顧全面性、有效性和極高性價比的全外顯子組檢測在遺傳病臨床診斷中得到不斷應用。

在貝瑞和康舉辦的「厚積，勃發——貝瑞和康新技術新進展研討會」上，貝瑞和康的CIO於福利教授分享了題為「全外顯子組檢測在遺傳病診斷中的應用」的報告。會後轉化醫學網有幸邀請到於教授與大家分享基因組大數據體系的構建及其落地應用的重要成果。

專家介紹

於福利教授，貝瑞和康首席信息官、貝勒醫學院人類基因組測序中心教授，致力於大規模人類基因組學研究和基於雲計算的生物信息學分析領域。曾參與包括HapMap、1000 Genomes Project、CHARGE等重大國際人類基因組項目，在《Nature》、《Science》等一流學術期刊發表30余篇研究文章。

轉化醫學網：於教授，您好，首先非常感謝您接受我們的專訪。我們知道，精準醫學時代下，基因組大數據的構建對於高通量測序技術的臨床應用非常關鍵。能否談談依託貝瑞和康現有的基礎，您想構想的一個大數據體系是怎樣的？

於教授：以全外顯子組檢測為例，主要有幾個維度的考量。首先，從群體遺傳學的角度，結合ACMG指南中的要求，突變在群體中出現的頻率是一個很重要的考量標準，這也是我們貝瑞和康前期開展的40萬人群調研的意義和價值。伴隨樣本量的增加，目前已達到百萬級別，我們還會在這個方向上進一步挖掘相關信息，最終建立一個真正屬於中國人的基礎人群頻率調研，也彌補了千人基因組、ExAC等研究中亞洲人群偏小的問題，可以作為後期一個非常重要的過濾標準。

其次，大量權威資料庫的整合也是非常必要的，以此為前提，可以為我們提供準確注釋結論，當然，這部分工作我們已經完成了很大一部分，貝瑞和康自主研發的Enliven變異位點注釋系統就是一個具體體現。

最後，全外顯子組檢測數據的積累其實也在幫助我們重新認識基因、認識疾病。最近Baylor發表在《New England Journal of Medicine》上的文章表明，部分進行全外顯子組檢測的患者身上同時存在兩種表型，即兩種單基因疾病的突變同時出現在該患者中，而這兩種表型或兩種診斷並不矛盾，這也體現了全外顯子組檢測和panel檢測的一個很重要的區別。這些信息都需要我們的數據積累並最終反饋到解決具體的臨床問題上來。

基於如上，我們希望通過如上維度的考慮構建一種技術支撐的分析體系，而這樣的體系最大的優勢在於可以不依託環境、檢測人員等因素產生出標準規範的分析結果，而後期大規模的檢測分析會進一步增強其解決臨床問題的能力。

轉化醫學網：貝瑞和康自主研發的Verita Trekker變異位點檢測系統和Enliven變異位點注釋系統應該就是這個大數據體系落地應用的體現，那他們的特點分別是什麼，您能否為我們做個介紹？

於教授：剛剛也提到了，我們是通過技術支撐這樣的體系，所以特點簡單概括一下應該包括自動化、可複製性和準確性。這裡面自動化和可重複性相對來說體現的比較直觀。準確性我們做了很多的質控工作來保障。

Verita Trekker作為我們自主研發的變異位點檢測系統，我們利用千人基因組的標準品進行了嚴格質控，該系統體現出的陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）、靈敏度（sensitivity）以及特異性（specificity）都是非常理想的。當然，目前我們也在研發相關CNV的檢測。

Enliven作為變異位點注釋系統，我們在嚴格遵循ACMG指南的前提下，實現了55%的陽性率，這是一個非常直觀的體現。當然，真陽性的評價目前其實是相對主觀的，但是為了盡量保證客觀性，結合機器的分析結論，我們也會有人工複審的過程，同時我們也與Baylor的遺傳諮詢團隊進行合作，他們作為獨立評審為我們提供建議，儘可能的保證評價的準確。

轉化醫學網：那依託這樣的體系，您覺得未來還有哪些工作要做或者是下一個階段的目標是什麼？

於教授：目前我們還有40%左右的遺傳問題還沒有得到解決。但是依託Novaseq這樣的測序平台，結合現在的科學研究，我們對全基因組的理解正在不斷加深，包括非編碼區等，這樣的工作會進一步推動我們解決現實的醫學問題，對那些之前沒有定論的典型案例給出更確認的診斷結論。

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