精準公共醫療，每個人都是基因研究的受益者

精準公共醫療針對的不是個人，而是根據對一個國家人口基因的了解，開展適用於全民的治療項目。

只有在一場公共健康災難發生之後，辛巴威政府才開始認識到精準醫療的威力。2015年，辛巴威將用於治療艾滋病毒（HIV）攜帶者的標準三合一雞尾酒藥物換成一種服用簡單、更為便宜的複合藥片，讓患者每天服用。世界衛生組織（WTO）推薦將這款新葯與抗逆轉錄病毒藥物依法韋侖（efavirenz）一起使用，並作為一線療法廣泛用於公共安全項目。但緊接著就有報告稱越來越多的人開始停止服用這種藥片。

科倫·馬斯米萊布瓦是一位遺傳學家，他在辛巴威首都哈拉雷成立了非洲生物醫學科學與技術協會（the African Institute of Biomedical Science and Technology, AiBST）並任協會會長。早在2007年，馬斯米萊布瓦的一項研究表明很多辛巴威人攜帶有一種基因變異，導致他們的身體對依法韋侖的分解十分緩慢。在辛巴威，大概有20%的人群攜帶這個變異基因的兩個拷貝。依法韋侖在患者的血液中累積起來，並導致幻覺、抑鬱和自殺傾向。馬斯米萊布瓦曾試過跟政府溝通他的發現，但那時依法韋侖還沒有成為辛巴威HIV項目的主力軍，所以衛生部並沒有重視他的警告。

馬斯米萊布瓦繼續發表著他的研究，當局也從未對它們有過絲毫重視，直到問題開始出現。如果政府當初聽從了他的建議，很多麻煩其實可以避免。馬斯米萊布瓦說，「它（依法韋侖）不是什麼有害的藥物，只是在非洲，你得改進它。」

面對非洲大陸的多樣性，公共健康領域的「萬能療法」會帶來更多問題。來源：Nana Kofi Acquah

改變或許正在發生。在過去的5年里，國際研究基金會已經投入超過一億美元，用於推動對非洲人群的基因研究。這些研究成果不僅可以改善非洲人民的醫療水平，同時也將造福生活在歐洲和美洲的非洲後裔。同其他種族相比，非洲裔人群似乎更容易受到疾病的威脅。人們通常把這種局面歸咎於社會經濟原因，但也有一些科學家認為部分原因可能來自於他們的基因。

儘管不會有人質疑研究非洲人群基因的重要性，但人們對於這類研究能否為非洲帶來更好的健康護理有很大分歧。因為，在全球範圍內，即使一些國家在健康領域投入重金，精準醫療也並未兌現它的承諾。一部分科學家認為花在研究基因上的錢應該用來提高非洲大陸的基本健康護理水平。

很多非洲科學家不喜歡這種簡單的數字邏輯。從健康到人類起源，被排除在幾乎所有研究之外，讓他們倍感挫折。而非洲基因數據對人類起源研究有著特殊的貢獻，非洲科學家渴望非洲也能從中受益。對馬斯米萊布瓦和其他人來說，這些資金投入可以讓他們掌握基因數據的收集方式和使用方式。「只有在這個大陸上培養科研能力，非洲才能贏得參與研究的入場券，」馬斯米萊布瓦說。

針對大規模人口的精準公共醫療

但是，一個很大的問題擺在面前：精準醫療十分昂貴。對非洲大陸而言，在大部分地區提供基本的健康護理都成問題，為患者定製私人的治療方案更是天方夜譚。

改變已經在一些地區發生。波札那共和國，非洲南部的一個中等收入國家，已經在2016年停止使用含有依法韋侖的三合一藥物，轉而使用效果更好但更昂貴的新葯——度魯特韋（dolutegravir）。造成人體對依法韋侖吸收緩慢的基因變異在波札那共和國相當普遍，大約13.5%的人口攜帶這一基因變異的兩個拷貝。在2015年，衣索比亞聯邦共和國在國內禁止使用可待因（codeine），原因是很大一部分人攜帶一種變異基因，能迅速把可待因轉化為嗎啡（morphine），導致患者呼吸困難甚至死亡。

對熱衷於技術的慈善基金會來說，精準公共醫療有著巨大的吸引力，因為他們迫切希望改變非洲的健康狀況。舉例來說，去年10月份，比爾及梅琳達·蓋茨基金會（theBill & Melinda Gates Foundation），和非洲卓越科學加速聯盟（the Alliance for Accelerating Excellence in Science in Africa, AESA），一個位於肯亞共和國首都內羅畢的基金平台，在衣索比亞聯邦共和國首都亞的斯亞貝巴聯合舉行了精準公共醫療峰會。歐洲委員會也在籌備關於精準公共醫療的倡議計劃。並且，在全球基金會和非洲組織的支持下，非洲卓越科學加速聯盟正逐漸擴大自己在精準公共醫療的影響。

但是，為了實現這一願景，還需要對非洲人類基因進行大量的研究工作。目前，大多數的基因研究只局限於歐洲裔白人身上。去年《自然》雜誌上發表的一項元分析（meta-analysis）表明：全世界範圍內，只有3%的基因相關研究是以非洲人群為研究對象，這些研究嘗試把基因特徵與健康、疾病耐受性聯繫起來。相比之下，81%的基因研究是在歐洲裔人群身上進行的。

非洲人群以及他們在世界各地的後代身上有著最為多樣的基因組成，是科學家剛開始發掘的基因寶庫。圖片來源：Nana Kofi Acquah

讓事情變得更加困難的是，非洲人群是地球上基因多樣性最為豐富的群體。人類起源於非洲，在非洲也生活得最久，因此世界上沒有任何一片大陸上的人群比非洲人群更加分化。他們身上攜帶的基因變種在任何其他地方都找不到。非洲人群的這兩個特點意味著科學家在研究人類基因時漏掉了一大塊信息，馬里蘭州貝塞斯達國家基因和全球健康研究中心創始主任Charles Rotimi評論說。針對白人進行的治療測試並不一定適用於非洲人或非洲後裔。

Rotimi還是非洲人類健康與遺傳新方案協會（the Human Heredity andHealth in Africa, H3Africa）創辦人之一，協會於2010年由位於倫敦的生物醫學慈善組織惠康基金會（theWellcome Trust）和美國國立衛生院（theUS National Institutes of Health）聯合創立。

科研人員這次把研究重點放在那些長期困擾醫生的難題上。比如說，相對於白人，為什麼慢性腎病在非洲人群身上的發病幾率要高，並且發病年齡要早？迦納共和國阿克拉迦納醫學院的腎臟科醫師、H3Africa腎臟研究網路首席研究員Dwomoa Adu認為目前沒有任何已知的環境因素可以解釋這一現象。但Adu知道很多非洲人攜帶著一個變異基因，正常情況下這個基因負責調控載脂蛋白L1（APOL1）的生產，這一基因變異似乎增加了攜帶者患腎病的風險。而這一基因變異在非洲如此普遍或許要歸功於它能讓攜帶者對錐蟲病（trypanosomiasis），也叫非洲昏睡病，一種通過采采蠅傳播的寄生蟲病，產生抵抗力。但是隨著非洲國家人民壽命的延長，腎臟疾病的發病率顯著增加。由於非洲缺少腎臟透析和腎臟移植的醫療條件，很多患上腎病的人最終死去，Adu說：「在這裡，腎病就是噩夢。」

Adu現在的研究是為了驗證APOL1基因和腎臟疾病之間的關聯，並且靈敏度比以往研究都要高。但問題是，即使能夠根據基因測試結果預測腎臟疾病，這些地區仍然缺乏治療這種疾病的醫療資源。所以Adu正在嘗試尋找這種由基因導致的腎臟疾病的發病機理，進而尋求人們可負擔得起的新型治療方法。「或許我們可以採用經濟的方式阻斷髮病機理，」Adu說。

其他H3Africa項目在尋找非洲人群對HIV病毒、II-型糖尿病和中風不同敏感性的基因根源。還有一個項目研究非洲人類對昏睡病的易感性。為了找到引起這些臨床差異的變異基因，H3Africa項目開發出了一種晶元，用於快速檢測非洲人體內的變異基因。這種晶元上包含一份已發現的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）目錄，研究人員利用這種晶元，能夠快速進行一系列疾病的基因相關性研究。目前，H3Africa項目已經確認了270萬個之前未記錄的SNPs，並將一部分SNPs整合到了晶元上。薩恩人（the San people），一個南非的本土部落，作為人類基因譜圖上最早的分支，擁有豐富的單核苷酸多樣性（SNPs）可供研究。「我們迫不及待地想要研究他們，」來自南非開普敦大學的一位生物信息學家Nicola Mulder說，他還是晶元項目的負責人。

儘管H3Africa的很多項目尚未有成果發表，但學術刊物上開始出現的研究能讓我們大致了解這些項目會有什麼成果。舉例來說，今年3月份，Rotimi和他的同事報告稱西非人、非洲裔美國人和其他近代非洲祖先的後代當中，有1%的人群攜帶著一個能增加肥胖風險的基因變異。同樣是在上個月，一項南非和義大利科學家合作進行的研究確認了一個可能會增加攜帶者罹患心臟病和心臟驟停風險的基因變異。研究人員通過研究南非一個飽受這種疾病折磨的家族，才得以確認這個基因變異。儘管不清楚這個變異基因在南非的普遍程度，但它可能與心臟疾病在這個國家的高發病率有關。

這些新發現將有助於提高針對非洲人和非洲後裔的醫學治療，並啟發對人類基因的探索。「我們骨子裡都是非洲人，研究非洲基因對全球人類都有益，」Rotimi說。

成本與規模

基因研究在非洲受到的關注並不缺乏批評的聲音。成本是主因。跟大多數發展中地區一樣，非傳染性疾病，比如腫瘤在非洲發展迅猛。在發達國家，腫瘤治療與基因診斷聯繫緊密。但是在非洲，大多數國家只有區區幾名腫瘤專家，診斷和治療資源有限。舉例來說，雖然非洲一些地區的乳腺癌患病率比發達國家低，但死亡人數卻更高。醫療資源缺乏是一方面原因，同時標準治療方案在一些非洲女性身上似乎並不起作用。儘管如此，人們還是希望獲得基本的腫瘤治療設備，而不是新型腫瘤檢測。比如說，去年四月份，烏干達唯一的一台放射治療儀壞了了，人們不得不自己花錢去鄰國肯亞接受治療。

一些人認為像H3Africa這樣的項目過分強調了非洲人與歐洲人的基因差異和它們對治療選擇的影響。Reinhard Miller是開普敦蛋白質和基因研究中心主任，一個非盈利性生物信息學組織。儘管Miller很樂意看到人們越來越關注非洲的基因研究，但他認為現有的基因療法，尤其是腫瘤基因療法，可以直接在非洲人身上使用。Miller舉例子說，在歐洲女性身上尋找基因病因的分析方法完全可以用於檢查一位非洲女性乳房腫瘤的生物切片。這種實踐，即使規模很小，也會比僅僅關注二者的差異給出更多有價值的數據。Miller談到：「我們不應該也不能僅僅因為基因研究不夠完善就反對非洲政府和社會獲取這種先進的解決方案。」

這些實踐結果反過來能夠促進當地的基礎基因研究水平。「現在，我們必須更加實際，調動所有的能動性。如果不能趕上這趟車，再過50年、100年，我們還是找不到解決問題的答案。」

Miller的實驗室是非洲為數不多能做基因測序的實驗室之一。目前，實驗室的大部分醫療服務在南非只是針對私人健康領域。但Miller希望基因藥物治療能進入公共健康領域，但他也承認，除了成本以外，主要的限制還在於缺乏醫學技師和顧問，即使在一些富裕國家，這一情況也是事實。

但除了研究需要花費時間，政府政策的緩慢推進也阻礙著精準公共醫療在非洲的起步。馬斯米萊布瓦和他那在辛巴威被長期忽略的依法韋侖建議就是一個例子。

結果證明，辛巴威在2015年停止使用的三合一HIV藥物在能耐受依法韋侖的人體內是相當有效的。但要把這部分人跟剩下的20%會發生嚴重反應的人區分開是很困難的。馬斯米萊布瓦和他的同事針對這個會引發藥物過敏的變異基因已經開發出相應的基因測試。這種測試可以用來確定這些20%的人群，並給他們提供較低劑量的依法韋侖。馬斯米萊布瓦和他的同事制定的劑量能夠在保證藥效的前提下最大程度地降低藥物帶來的不良反應。去年，他的測試獲得了南非政府的50萬蘭特（約合3萬9千美元）資金支持用於市場化。但留給馬斯米萊布瓦的時間不多了。

辛巴威政府，還有南非和烏干達，正在考慮追隨波札那的腳步，全面停止使用跟依法韋侖相關的治療方式。儘管替換後的藥物在效果上不一定比依法韋侖差，但它意味著馬斯米萊布瓦的測試將失去市場，對他的發現來說將是一個令人失望的結局。

馬斯米萊布瓦則沒那麼悲觀，他認為還有時間來實踐他的想法。原因是，政府通常需要幾年時間來制定公共健康政策，並且新葯可能會很貴。在辛巴威政府甄選不同選項的時候，這個國家眾多的HIV陽性患者將面臨一個困難的抉擇：是服用現有藥物，忍受嚴重的副作用，還是冒著患上艾滋病的風險拒絕服藥。他們的另一個選擇是被告知「堅持一下」，看副反應是否會自動消失，但是只有極少數人會得到其他藥物。從這場公共健康災難中傳來的唯一一個好消息就是：政府終於開始重視馬斯米萊布瓦的研究成果。今年2月份，馬斯米萊布瓦獲得了1萬5千美元的國家科學獎勵。他說：「儘管最初我們的發現不受關注，但現在國家和地方的支持為基因研究的發展帶來了極大的鼓舞。如果這項研究能從實驗室階段進入臨床應用，我們就起了一個非常好的頭兒。那樣，就證明了我們非洲科學家也能把想法從實驗室帶入市場。」

撰文 琳達·諾林

翻譯 龔聰