使用抗腫瘤壞死因子（TNF）治療的IBD患者群體結核篩查和復燃情況-全國性隊列研究

翻譯及點評丨第三軍醫大學新橋醫院消化科 郭紅

來源｜醫學界消化頻道（CCCF—IBD學習驛站出品）

Jason K.Hou,Jennifer R.Kramer,Peter Richardson,Shubhada Sansgiry,Hashem B.El-Serag

背景：抗TNF治療對IBD是有效的，但可能會誘髮結核的復燃。IBD患者結核的篩查率和相關結果，之前並沒有深入的研究和報道。本研究的目的是：了解IBD患者在接受抗TNF治療前結核篩查的比例和決定因素，以及相關的篩查結果。

方法：研究者通過美國國家行政管理局資料庫，篩選被處方抗-TNF藥物的IBD患者，對結核篩查進行單因素和多因素分析。研究中對TB復燃的定義，是根據ICD9(International Classification of Diseases,Ninth Revision)編碼或處方異煙肼者，並通過查閱患者病曆紀錄確認。

結果：總共3357名IBD患者給予了抗-TNF治療。大約72~86%接受過結核的篩查。多因素分析結果顯示，農村患者結核篩查率低於城市患者（OR 0.72,95%可信區間0.54-0.95）。在醫學院附屬醫院就診的IBD患者，結核篩查率更高（OR 1.49,95%可信區間1.31-1.95）。隨訪7210人-年的抗-TNF治療患者後發現，只有2位患者出現了結核復燃，這兩位患者均在抗-TNF治療前，都有潛在結核史並接受過抗癆治療。（備註：隨訪的每個人×隨訪年數的總和=人年）

結論：在抗-TNF治療前進行結核篩查的比例約為72~86%。在城市的，醫學院附屬醫院，大型IBD中心就診的患者，在抗-TNF治療前接受結核篩查的比例更高。在這組篩查結核比例較高的隊列研究中，接受抗-TNF治療後，結核復燃的比例為2.8人/每10000患者/每年。

Abstract:

Background:Tumor necrosis factor antagonists(anti-TNFs)are effective in treating inflammatory bowel disease(IBD)but may cause reactivation of tuberculosis(TB).TB screening rates and related outcomes are not well described among patients with IBD.This study aims to evaluate the prevalence and determinants of TB screening before anti-TNF initiation and related outcomes among patients with IBD.

Methods:We identified patients with IBD with filled prescriptions for anti-TNFs using the National Veterans Affairs administrative data sets.Determinants of TB screening were identified by univariate and multivariate analyses.Patients with TB reactivation were identified byICD9codes or prescriptions for isoniazid,and confirmed by chart review.

Results:A total of 3357 patients with IBD were identified withfilled anti-TNF prescriptions.Approximately 72%to 86%of patients received TB screening.In multivariate analyses,patients in rural areas were less likely to be screened for TB compared with those in urban areas(odds ratio 0.72,95%confidence ratio 0.54–0.95).Patients who received care at academically affiliated facilities were more likely to have received screening for TB(odds ratio 1.49,95%confidence ratio 1.31–1.95).In 7210 patient-years of follow-up on anti-TNF,TB reactivation was confirmed in 2 patients,both of whom had a history and treatment of latent TB before anti-TNF initiation.

Conclusions:TB screening before anti-TNF is estimated to be between 72%and 86%.Receipt of care at urban,academic-affiliated,high-volume IBD facilities is associated with higher rates of screening.Reactivation of TB in a highly screened cohort is estimated to be 2.8 per 10,000 patient-years.

(Inflamm Bowel Dis 2016;0:1–7)

炎症性腸病包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）。TNF拮抗劑（抗-TNF）可有效治療IBD，但可能會導致潛伏感染的結核分枝桿菌重新激活。在既往類風濕關節炎的研究中，抗-TNF治療後結核復燃的風險是一般人群的50-90倍。而如果患者在抗-TNF治療前進行結核的篩查，與一般人群相比結核復燃發生率的RR值（rate ratio）由19下降到1.8。雖然目前缺乏IBD患者結核復燃的數據，但現有的一些研究支持抗-TNF治療後會增加結核復燃風險的觀點。

在美國，抗-TNF治療前是否進行結核篩查已經被納入醫療質量報告系統。已有研究表明，在抗-TNF治療前不做結核篩查，成為了患者治療後結核復燃的最大預測因素。然而，目前關於抗-TNF治療前結核篩查率的報道差異很大，從25%到97%不等。有研究顯示，IBD患者發展為活動性結核的風險顯著高於一般人群。阻礙TB篩查的因素包括患者和醫生的對疾病的理解，是否有特別的注意結核復燃情況。目前，在國家層面或是大宗病例中，並沒有TB復燃發生率或TB相關的研究報道。在IBD患者中，使用皮下注射PPD試驗來篩查結核受到質疑，因為在這個人群中PPD陽性的比例太高了。因此，在本研究中，研究者希望能（1）評估IBD患者抗-TNF治療前，進行結核篩查的比例和決定因素；（2）得到抗-TNF治療患者結核復燃發生的比例；（3）評估抗-TNF治療前，潛伏結核篩查的效果和其復燃相關結果。

討論

這是第一個美國國家層面的，關於IBD患者抗-TNF治療前結核篩查和治療後結核復燃的隊列研究。研究者觀察到很高的結核篩查率，大多數未接受篩查的患者符合排除篩查的標準，例如有明確的潛伏性結核病史和治療記錄。研究者發現了2個結核篩查率的相關因素：來自鄉村醫院，或非醫學院附屬醫院的患者，在抗-TNF治療前接受結核篩查的比例較低。

前期針對類風濕性關節炎患者的研究顯示，結核篩查可以降低抗-TNF治療導致潛伏性結核復燃的風險。Carpio等報道了50例患者抗-TNF治療後結核復燃，發現醫生缺乏結核篩查的認知是結核復燃的主要風險因素。即使在這項研究剛剛開始的時候（2003年），患者結核篩查的比例仍然很高，且潛伏結核復燃的比例很低。在改善結核篩查方面的投入主要還是集中在診療規範方面，而非是實踐操作的變化，這可能會降低醫療資源的使用效率。所以，與抗-TNF治療前結核篩查相比，醫療資源投入在臨床領域更可能使患者獲益。

研究者觀察到，一些因素與抗-TNF治療前結核篩查的必要性相關。鄉村醫院和非醫學院附屬醫院的患者，治療前較少篩查結核。篩查率較低的原因，可能是這些醫院進行相關的檢測存在某些困難。比如PPD檢查需要患者本人來醫院2次，部分患者可能距離醫院較遠；很多醫院目前還不具備QuantiFERON檢查的條件，而醫學院附屬醫院開展特殊檢查的條件更好，所以抗-TNF治療前結核篩查比例較高。（備註：QuantiFERON-TB Gold（QFT）是用於潛伏性肺結核檢測的一種血液檢測產品，是廣泛應用於學術研究和臨床領域的干擾素釋放檢測方法，通過測量人體對三種特異性結核菌抗原的細胞免疫反應得出診斷結果。與傳統結核菌素皮試檢測方法相比，QFT是一種更快、更準確，同時也更易於操作的現代化檢測手段，主要特性包括：特異性高，降低卡介苗接種影響，與絕大多數環境分枝桿菌無交叉反應；24小時內獲得結果，只需病人一次就診；結果判斷客觀，不受主觀因素影響；包含對照，結果準確可靠。）這些結果說明，在鄉村醫院開展結核相關的特殊檢查和干預措施，有助於提高這一地區IBD的診治水平。雖然這項研究觀察到隨著抗-TNF治療時間的延長，患者結核篩查率相應升高，存在統計學差異，但實際上上升的幅度很小。與小於35歲的青年患者相比，50-64歲患者結核篩查的比例更高。

總之，這項美國全國範圍內的隊列研究結果顯示，接受抗-TNF治療的IBD患者中進行結核篩查的比例較高。在鄉村醫院、非醫學院附屬醫院就診，或者在郵寄藥房購葯的患者接受篩查的比例較低。儘管也觀察到一些有結核病史、異煙肼治療史的患者結核復燃，但總體來說在接受抗-TNF治療的患者中，潛在結核復燃的患者比例非常低。

點評

中國是全球22個結核病高負擔國家之一，2000年全國第四次結核病流行病學抽樣調查顯示，我國約有5.5億人口感染了結核分枝桿菌。2010年全國第五次結核病流行病學調查結果顯示，我國結核年發病人數約為130萬，佔全球發病的14.3%，位居全球第二位。大量研究發現，類風濕性關節炎等自身免疫系統疾病患者，結核的發病風險約為普通人群的2-16倍。使用TNF拮抗劑後結核復燃的機制可能是：腫瘤壞死因子（TNF）通過提高巨噬細胞的吞噬能力並殺死結核分枝桿菌，進而促進結核病分枝桿菌感染後周圍肉芽腫的形成，阻斷其播散。TNF拮抗劑使用的增多，將使得結核病的預防和管理問題會變得越來越重要，建議每位準備接受TNF拮抗劑治療的患者，都在用藥前明確是否存在潛伏結核感染和陳舊性結核病。篩查的方法可根據患者的結核相關病史選擇，常規的輔助檢查包括胸片，結核菌素皮膚試驗（PPD）和（或）干擾素-γ釋放試驗IGRAs（包括QFT和T-spot），必要時行胸部CT檢查，因為CT可給予更多的信息也更可靠。TNF拮抗劑用藥過程中應進行嚴密的監測，警惕潛伏結核的活化和新發的結核感染，監測的時間推薦初始用藥後第3，6月隨訪篩查，以後每6個月隨訪篩查一次。需要提醒各位老師的是，歐美國家給出的建議和指南，比如CDC給出的預防性抗結核或是常規抗結核方案，對於中國這個結核發病率高，且耐葯結核高的國家而言，並不一定適合。請一定和專科醫師討論後決定結核相應的治療。

（整理及校對：夏璐）

譯者簡介

郭紅，醫學博士，第三軍醫大學新橋醫院消化科副主任、主任醫師、教授、博士生導師。現任中華醫學會消化病分會青年委員、重慶中西醫結合學會消化分會副主任委員、重慶醫學會消化病專委會委員，炎症性腸病組副組長，幽門螺桿菌組副組長。北京醫學獎勵基金會IBD專委會委員、吳階平醫學基金會中國IBD聯盟委員。2012年赴美國德克薩斯州大學MD安德森腫瘤中心研修2年。主要從事消化道腫瘤、炎症性腸病方面研究。承擔國家自然科學基金項目3項。先後發表SCI 10餘篇。

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