2017年最值得關注的藥物預測

原文作者：Alexandra Kibble

中文編譯：儲旻華

科睿唯安Cortellis競爭情報發布的「2017年最值得關注藥物」報告預測，2017年上市的新葯中，有8個將在2021年達到重磅炸彈級，即年銷售額大於10億美元。

其中6 個藥物已經以加速審批的形式向FDA 提交申請，包括突破性療法指定、優先審評或快速通道地位。這8 個藥物中，4 個是生物葯，4 個藥物的適應症是用於癌症，2 個是首創新葯（firstin class）。

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2017年最值得關注藥物

根據2021年銷售額預測從高到低排列，預計2017年上市的潛在重磅炸彈藥物依次是：羅氏的Ocrevus (ocrelizumab)，用於多發性硬化症(MS)；Regeneron和賽諾菲的Dupixent (dupilumab)，用於過敏性疾病；阿斯利康的durvalumab，用於癌症；諾和諾德的semaglutide，用於2型糖尿病；禮來和Incyte的Olumiant (baricitinib)，用於類風濕性關節炎；諾華的ribociclib，用於癌症；默克雪蘭諾和輝瑞的PD-L1藥物avelumab，用於癌症；TESARO的niraparib，用於癌症。雖然Kite Pharma用於血液癌症的KTE-C19可能達不到重磅炸彈級，但是因其吸引了行業觀察家的濃厚興趣，也列入本報告中。

Ocrevus，適應症：多發性硬化症MS

在2017年上市的潛在重磅炸彈藥物中，預計2021年銷售額最高的是羅氏的Ocrevus，這個藥物預期將在2017年第二季度上市（FDA已在3月29日批准該藥物），給多發性硬化症市場造成衝擊。多發性硬化症市場是個非常有意思的市場。2010年口服藥芬戈莫德的上市，改變了這個市場的格局。但是，舊的注射給葯的藥物，如干擾素，市場份額減少相對來說很緩慢。第一代仿製葯（如Momenta的glatiramer仿製葯Glatopa）並沒有對市場造成很大的改變，但是第一代的口服藥的仿製葯卻可能會對市場產生更大的影響。雖然這是個成熟市場，但MS對新機制以及改善療效、耐受性和便利性的顯著需求仍舊存在。

Ocrevus是抗CD20抗體的首創新葯。根據2015年公布的數據，該葯在兩個用於複發緩解型多發性硬化症的關鍵性試驗（OPERA 1 & 2）中達到終點。與Rebif（重組干擾素β-1a）相比，Ocrevus在第96周的年化複發率減少47%。研究也達到了次要終點，包括減緩疾病惡化導致的殘疾進展，以及減少新的大腦損傷等。該葯的安全性和耐受性數據也很好。更有意思的是，這個藥物是首個被證實用於原發進展性硬化症有效的藥物，ONTARIO試驗的結果顯示，藥物可減少24%以上的臨床殘疾進展風險。初期市場份額的增長可能來自於口服藥患者的二線治療，以及使用Tysabri (natalizumab)後發生進展性多灶性白質腦病風險的患者，但是預期新診斷的患者要到上市中期階段，隨著處方習慣的建立，才會使用。

Dupixent，適應症：皮炎

Regeneron的IL-4α亞基抑制劑Dupixent在首個適應症特應性皮炎（AD）開發 的多個III期研究中獲得成功，PDUFA日期為3月29日，將在2017年稍晚時間上市（FDA已在3月28日批准該藥物）。SOLO-1和2研究評估了使用外用藥物不能有效控制病情的輕度至中度特應性皮炎患者，第16周皮膚損害清除或接近於清除的患者比例分別是37%和36%。藥物與皮質類固醇聯合用藥療效也優於單獨使用皮質類固醇（39%和12%）。

雖然醫生對Dupixent的作用機制尚不熟悉，但該葯展現出來的這些強大的短期療效數據，加上現有治療選擇的缺乏，使得Dupixent上市後有望被廣泛使用。藥物用於兒科患者的II期試驗也正在完成中，這類患者群的未被滿足需求特別引發關注，兒科適應症的獲批將推動藥物銷售。在哮喘適應症上，雖然嚴重哮喘市場競爭激烈，Dupixent在該適應症上獲得批准並不能明顯提高銷售額，不過藥物用於嗜酸性粒細胞哮喘的III期研究還是取得了成功。

Durvalumab，適應症：癌症（膀胱癌等）

阿斯利康的PD-L1抗體durvalumab的首個BLA申請，用於膀胱癌適應症，於2016年12月被FDA接受。該申請已經獲得優先審評，預計將在2017年上市。雖然這個藥物在膀胱癌治療上能夠提供一個有意義的治療選擇，但預期最大的銷售額將來自於肺癌。

阿斯利康最初的目標是希望在ATLANTIC研究中獲得藥物用於非小細胞肺癌（NSCLC）三線治療的積極數據，並以此為基礎在2016年獲批肺癌適應症。但是研究結果顯示，單葯治療的數據不足以保證藥物繼續開發NSCLC三線治療這一適應症，因此該計劃被推遲。不過，早期階段的一線治療的積極數據促使阿斯利康啟動了用於NSCLC一線治療的MYSTIC III期研究，將durvalumab和tremelimumab聯用與標準治療進行比較。預計2017年中將發布MYSTIC的結果，今年末提交該適應症的申請。2016年，該領域的重量級競爭對手Opdivo（nivolumab）在NSCLC一線治療的研究中失敗，而默沙東選擇了相對安全的做法，僅尋求Keytruda（pembrolizumab）用於PD-L1高表達的NSCLC一線治療的批准，這給予durvalumab反超對手的機會，儘管其上市更晚。因此MYSTIC試驗很關鍵，雖然很多人認為該試驗比典型的III期試驗風險更大，但是該研究的成功可能會使durvalumab成為阿斯利康未來幾年的主要增長動力。

Semaglutide，用於糖尿病

諾和諾德的每周用藥一次的GLP1類似物semaglutide於2016年12月向FDA提交申請，申請基於用於2型糖尿病的SUSTAIN研究的積極數據。該公司預期該藥物將於2017年底上市。SUSTAIN研究的數據顯示，semaglutide能夠在疾病所有階段控制HbA1水平。該葯還可顯著降低患者體重，與捷諾維（西格列汀）相比（SUSTAIN-2），與Bydureon （艾塞那肽控釋劑型）相比（SUSTAIN-3），以及與來得時（甘精胰島素）相比（SUSTAIN-4），均具有統計學意義的優勢。SUSTAIN-6研究顯示，該藥物還能改善心血管功能，降低卒中風險39%，降低心肌梗死的風險26%。

如果獲得批准，semaglutide將成為繼Trulicity（dulaglutide）、anzeum（albiglutide）和Bydureon後，第4個上市的每周用藥一次的GLP-1類似物。而且諾和諾德正在開發該葯的每日一次口服劑型，若該劑型上市，有望改變當前2型糖尿病的治療現狀。在獲得II期積極數據後，諾和諾德於2016年開始了口服semaglutide的III期PIONEER研究，首批數據預計將於2018年發布。若該研究成功，意味著患者可以更早從口服小分子藥物轉而使用該葯，這將對市場造成重大影響。

Olumiant，適應症：類風濕性關節炎

禮來和Incyte的下一代JAK抑制劑Olumiant已經於2016年1月向FDA提交用於類風濕性關節炎的申請。由於FDA要求新的數據分析，PDUFA日期延期，該葯未能如預期在2016年上市。關鍵性III期試驗的數據顯示，雖然Olumiant仍舊可能被加上黑框警告，提示感染風險，但在有效性方面，是同類藥物中最好的。

在臨床試驗中，Olumiant在初次使用甲氨蝶呤患者（RA-BEGIN研究），使用DMARD失敗的患者（RA-BEAM，RA-BUILD）以及使用抗TNF藥物療效不佳的患者（RA-BEACON）中均獲得了積極數據。而且，在多個指標上，Olumiant被證明優於修美樂（阿達木單抗）。預期該葯上市初期，會與其他已上市的JAK抑制劑，主要是Xeljanz（tofacitinib）競爭，搶奪市場份額。之後，隨著處方習慣的建立，Olumiant將很有可能超越TNF抑制劑成為類風濕性關節炎領域的重要治療藥物。

Ribociclib，適應症：癌症（乳腺癌）

列表中的排名第六的重磅炸彈藥物是諾華的ribociclib，這是一個高度選擇性的CDK4/CDK6抑制劑。2016年10月，FDA授予該藥物用於HR陽性、HER2陰性的乳腺癌一線治療的優先審評地位，該葯已經在2017年3月登陸美國市場（FDA於2017年3月13日批准該葯）。

該藥物是繼輝瑞的Ibrance（palbociclib）後又一個CDK4/6抑制劑產品。Ibrance是其強有力的競爭產品，於2015年初上市。諾華於2016年10月報告了ribociclib在MONALEESA-2試驗中的關鍵數據，藥物與來曲唑聯用，整體緩解率（ORR）為41%，而單用來曲唑的ORR是28%。臨床試驗結果顯示，ribociclib與Ibrance療效類似，有著同樣的特性，因此這個新葯可能很難取代Ibrance的地位。為了幫助區分藥物，諾華已經啟動了MONALEESA-7試驗，評估ribociclib與他莫昔芬和戈舍瑞林聯用，用於絕經前和圍絕經期的女性，這個適應症是其他正在開發的CDK4/6抑制劑所沒有涉及的。

Avelumab，適應症：癌症（默克爾細胞癌）

輝瑞的avelumab是全人源抗PDL1單抗，已經於2017年3月23日以快速審批途徑獲得FDA批准[MC1] ，成為首個用於轉移性默克爾細胞癌二線治療的藥物。臨床試驗結果顯示，使用藥物後，緩解率為31.8%，在這個具有挑戰性的疾病上是個潛在的突破。但是，avelumab的主推適應症應為卵巢癌，並且是首個在該適應症上進入III期臨床的檢查點抑制劑（Checkpoint inhibitor），預期該適應症將會是這個藥物銷售額的最主要來源。

輝瑞目前正在開展這個藥物的JAVELIN Ovarian 200研究，這是一項旨在評估單葯以及與多柔比星聯用，用於鉑耐葯/難治性卵巢癌的III期研究。2016年5月，一項名為JAVELIN Ovarian 100的III期研究啟動，該研究評估鉑化療一線治療後使用avelumab作為維持治療，或者avelumab與鉑類藥物聯用，與單用化療的比較。這兩項試驗預期將分別在2018年和2019年發布結果。

Niraparib，適應症：癌症（卵巢癌）

卵巢癌市場是TESARO的PARP抑制劑niraparib的首個商業機會，FDA已經於2016年12月接受了該藥物的NDA。這個藥物之前已經獲得優先審評資格，並在2017年3月27日獲得FDA的批准，比預計時間足足提前3個月。III期NOVA試驗結果顯示，藥物用於卵巢癌二線維持治療獲得積極數據，與安慰劑相比，降低疾病進展風險73%，無進展生存期（PFS）的中位值為21個月，安慰劑為5.5個月。值得注意的是，niraparib還改善了BRCA陰性患者的PFS（12.9個月比3.8個月），這使得該葯相比競爭產品Lynparza（olaparib），可用於更廣泛的患者群。用於鉑類敏感患者一線治療的研究（QUADRA）正在進行中。

KTE-C19，適應症：癌症（NHL）

用於癌症的嵌合型抗原受體T細胞（CAR-T）可能是目前最令行業興奮的一類藥物。Kite Pharma有希望成為首個將CAR-T療法藥物帶入市場的公司。該公司的KTE-C19在2016年12月剛剛啟動了用於侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的滾動提交（rolling filing），該公司希望這個藥物能在2017年底上市。

KTE-C19是自體T細胞療法，其原理是將患者的T細胞進行基因修飾表達旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受體。其上市申請由關鍵性研究ZUMA-1的結果支持。該研究招募了化療耐葯的三種侵襲性NHL亞型——瀰漫性大B細胞淋巴瘤、轉化性濾泡性淋巴瘤和原發性縱隔B細胞淋巴瘤患者。ZUMA-1結果顯示，氟達拉濱和環磷醯胺預處理後，使用KTE-C19治療，客觀緩解率（ORR）達到了驚人的79%，完全緩解率（CRR）為52%。該藥物用於其他適應症的一些研究正在進行中，包括套細胞淋巴瘤（ZUMA-2），成人和兒童急性淋巴細胞白血病（ZUMA-3和4），惰性NHL（ZUMA-5），和慢性淋巴細胞白血病（ZUMA-8）。KTE-C19能否在上市早期獲得成功，取決於在醫生中建立科學觀念，以及高效和一致的製造工藝。

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行業趨勢

除了預期將在2017年上市的明星藥物外，我們今年還將逐步推出行業內其他主題的報告。

在腫瘤治療領域，近年來，科學家已經很清楚，隨著對癌症分子譜複雜性的認識增加，試圖開發出一個一勞永逸可治療癌症的「仙丹」已被證明不再現實，高度綜合的治療方案正在興起。這些綜合方案里包含的治療藥物里，CAR-T藥物（包括Kite Pharma的KTE-C19）就名列其中。預計2017年腫瘤領域將會有激烈競爭，更多頂級公司都將參與進來，利用尖端的科學技術、大數據分析和更大的研發投入，以期上市更多重磅炸彈藥物跑贏這個重要市場。雖然迄今為止所公布的數據都極具吸引力，但是挑戰仍舊存在，例如規模化生產的一致性，定價和准入，前路雖光明但依然路漫漫。

在癌症研究上另一個不可否認的趨勢是，聯合用藥將被繼續強調，原因是雖然近年腫瘤免疫治療火爆異常，但檢查點抑制劑的治療依然對很多患者無效。未來一年，預期將進一步研究癌症免疫控制的複雜性，以及通過與其他腫瘤免疫藥物、靶向藥物或者化療聯用，開展合理的及協同性研究來了解多種免疫中斷機制。

最後，在政治層面，美國總統特朗普為了限制支出，今年可能會更加明確和嚴格地控制美國藥品支出。而且公眾對於創新葯的驚人價格的抗議也越來越多，這可能會導致當前定價模式的改變。

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2016年值得關注藥物的回顧

2016年1月，我們預測，該年上市的新葯中，有7個有望在2020年成為重磅炸彈級藥物。2016年總體上新葯批准數量不同尋常的減少，FDA僅批准了16個新分子實體（NME）。然而，由於過去一年裡兩個藥物（Ocaliva和Nuplazid）的在臨床研發上和營銷上出現挫折，現在我們預測這些藥物中只有5個能在2020年成為重磅炸彈藥。

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