邁向精確醫學時代，真實世界證據不容忽視

電子健康檔案是真實世界證據重要的組成部分，圖片來自experian.com

導讀：

「真實世界證據」是當前國際上提出的一個新概念，主要指從日常醫療實踐過程的有關信息中提取的數據。真實世界證據目前已被美國政府確定為臨床試驗證據之外的補充證據，用於藥品和醫療器械的審批決策。由於真實世界證據來自多種臨床實踐和個人健康管理方面的數據之整合，能夠反映真實的臨床實踐情況，因此它還將有助於精確醫學的進一步完善。

撰文 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員）

2016年12月7日，美國國會通過了《21世紀治療法案》（21st Century Cures Act）[1]。該法案的頒布對美國乃至世界的生物醫藥和健康醫學領域的發展將產生深遠的影響。該法案的一個主要目標是，加快藥品和醫療器械的審批。為了實現「提速」目標，該法案專門制定了第3022條款，即在美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）的基本法規《聯邦食物、藥品和化妝品法案》的第5章中增加一條修正條款：「利用真實世界證據」[1]。

「真實世界證據」的特點與用途

「真實世界證據」（Real World Evidence, RWE）目前還沒有公認的定義。在《21世紀治療法案》中，「真實世界證據」被明確定義為：「從隨機對照試驗（Randomized Clinical Trials, RCT）以外的其它來源獲取的關於用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數據」[1]。美國FDA官員隨後在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一篇題為《真實世界證據——它是什麼以及它能告訴我們什麼？》的文章，對真實世界證據的數據來源給出了具體的說明：「它是指來自典型臨床試驗以外的其它類型的醫療保健信息，包括電子健康檔案、醫療保險理賠與賬單、藥品與疾病的登記單以及從個人醫療器械與保健活動中收集來的數據」[2]。在英國醫學科學院與英國醫藥產業界協會2016年聯合發布的會議報告《真實世界證據》中，歐洲研究人員也給出了與美國人非常一致的觀點：「真實世界證據被定為來自於傳統隨機對照試驗以外與臨床相關的數據。這種證據的來源豐富多樣，如初級和次級保健數據、日常管理數據、患者登記單和社交媒體」[3]。

從上述文字來看，很容易將真實世界證據簡單地理解為在沒有隨機化設計（Randomization）以及實驗干預（Intervention）的條件下獲得的研究證據。傳統臨床試驗的核心是隨機化對照試驗設計，即將受試個體進行實驗組和對照組的隨機分配，以避免個體差異對試驗的影響；然後對受試樣本進行特定的實驗干預以獲取臨床試驗證據。但這種對真實世界證據的理解是不準確的。FDA專家認為，真實世界證據與臨床試驗證據的根本區別在於獲取數據的場景不一樣：前者源於實際醫療場地或家庭社區等真實場景，而後者則來自嚴格受控的科研場景[2]。為了避免對這個新概念的誤讀，FDA專家特彆強調，「二者間的區別不應該建立在是否存在有計劃的干預實驗以及是否採用了隨機化試驗設計這兩種情況之上」[2]。也就是說，真實世界證據仍然可以涉及到干預實驗和隨機化試驗設計。

為了更深刻地認識真實世界證據與臨床試驗證據的差別，我們首先討論一下獲取真實世界證據的主要途徑「真實世界研究」（Real World Study, RWS）。雖然真實世界證據是一個剛剛提出的新概念，但是真實世界研究很早就已經出現並被廣泛用於醫療領域。一種常見的觀點是，真實世界研究是一種試驗者沒有對試驗對象進行主動干預的觀察型研究（Observational study），「雖然真實世界研究有多種多樣的形式，但真實世界研究必須有一個共同的特點，那就是——非干預性」[4]。按照這種「非干預性」觀點，在真實世界研究中，試驗樣本和實驗條件都不應該是人為選擇和設定的。但是，對此也存在有不同的看法，如FDA專家就認為，這種干預性實驗也可以用於真實世界研究，「在傳統的臨床試驗中，隨機化設計被作為基本工具，用來平衡不同試驗組之間潛在的風險，以降低試驗偏倚；這種工具在真實世界研究中同樣有用、同樣重要」[2]。FDA專家專門用兩個案例來說明他們的觀點：1954年美國病毒學家索爾克（J. Salk）主持實施的臨床研究「索爾克脊髓灰質炎疫苗試驗」（Salk field trial of the polio vaccine），以及2015年由「全國基於患者的臨床試驗研究網路」（National Patient-Centered Clinical Research Network）主導的「阿司匹林心血管獲益研究」（Aspirinstudy, ADAPTABLE）, 都屬於採用隨機化設計進行干預性試驗的真實世界研究[2]。

不可否認，真實世界研究中有一大類型是屬於觀察型研究，例如，新葯上市以後考察其治療效果和安全性的IV期臨床試驗，或者針對人群的前瞻性調查研究等。觀察型研究通常不對受試人群進行人為的實驗干預，只是對在真實的臨床實踐中獲得的結果做描述性分析，而不像臨床試驗那樣對試驗結果進行假設檢驗。「中國心血管代謝病系列研究」（CCMR）就是這樣一個具有代表性的觀察型研究。CCMR在2010年啟動了中國2型糖尿病患者心血管疾病危險因素（血壓、血脂、血糖；英文簡稱3B）的全國性觀察型研究項目，計劃從華北、華南、華東、華西、華中和東北6個區的100家醫院（包括三甲醫院、二級醫院和社區醫院）中招募大約25000名2型糖尿病患者，旨在提供國內2型糖尿病患者的治療現狀、心血管疾病的風險因素、併發症的分布等臨床實時實效數據。

筆者注意到，儘管3B研究不採用隨機性設計，但項目設計者還是考慮了樣本的隨機性問題，要求醫院在招募時必須連續篩選到門診就診的患者，直至完成預定篩選的患者數量。這一策略一定程度地增加了在非隨機條件下採樣的隨機性，減少了偏倚。需要強調的是，在真實世界研究中，干預性研究和觀察性研究有時可以共存於同一個試驗。例如，在真實世界研究案例「索爾克脊髓灰質炎疫苗試驗」中，75萬兒童被隨機地分為疫苗試驗組和安慰劑對照組，此外還另有1百萬接受了疫苗試驗的兒童作為非隨機的「觀察組」。

綜上所述，我們可以這樣理解：真實世界研究不能簡單地視為僅僅只有非干預性研究一種類型，而是涉及到干預性研究和觀察性研究兩種類型；多數情況下是觀察性研究，但在某些情況下是干預性研究；有時甚至是干預性和觀察性的研究都同時存在於一個試驗中。反之，經典臨床試驗只有單一的基於隨機對照設計的干預性研究（圖1）。

真實世界證據與臨床試驗證據的比較

研究者通過真實世界研究獲取的數據被稱為「真實世界數據」（Real World Data, RWD）。顯然，真實世界數據不同於臨床試驗數據。按照美國FDA的定義，「真實世界數據（RWD）是指從傳統臨床試驗以外其它來源獲取的數據。這些來源包括，大規模簡單臨床試驗、實際醫療中的臨床試驗、前瞻型觀察性研究或註冊型研究、回顧性資料庫分析、病例報告、健康管理報告、電子健康檔案......」[5]。可以看到，這些真實世界數據的來源與真實世界證據的來源是完全一致的。但是，不能把真實世界數據直接等同於真實世界證據。這二者間的關係FDA也界定地很清楚：「真實世界證據（RWE）是通過彙集和分析RWD內容而得到的」[5]。也就是說，首先是通過真實世界研究以獲得真實世界數據，然後再通過對真實世界數據的分析來提煉出真實世界證據（圖1）。

真實世界證據並非要去取代傳統的臨床試驗證據在藥物評審中的地位，而是提供一種新的補充證據。過去，傳統臨床試驗和相關的試驗證據被用於新葯的研發和評審，真實世界研究則用於新葯上市以後的有效性和安全性研究。而在《21世紀治療法案》中，明確規定了真實世界證據在藥物評審中的兩個用途：（1）用來支持已獲批的藥物進行擴大其適應症的批准；（2）用來支持或滿足已獲批的臨床試驗的相關需求[1]。這條規定意味著美國FDA首次明確認可真實世界證據在藥物評審中的作用。FDA在審批醫療器械方面也專門擬定了一個利用真實世界證據的指南，並明確規定：「如果從RWD所包含的臨床數據中產生的高質量RWE，能夠提供或支持對產品全生命周期進行管理所需要的信息分析，FDA將考慮採納RWE來支持醫療器械的審批決策」[5]。顯然，這些規定並沒有要把真實世界證據定為評估藥物和醫療器械的單一標準的意思，而是視為臨床試驗證據之外的補充證據。為了避免誤讀，FDA還特別說明，「該指南不能被解釋為FDA改變了用來審批決策的證據標準」[5]。

傳統臨床試驗通常是一種在可控環境下測量藥物有效性和安全性的驗證性研究（Explanatory trials）,而真實世界研究則是一種在日常的臨床實踐場景下評價藥物效益的實用性研究（Pragmatic trials）。前者的主要優點是，整個試驗在嚴格控制的條件下進行，從而顯著降低了試驗結果的偏倚，其試驗結果在其規定範圍內較為可信（High internal validity）；而缺點則是，試驗樣本量偏小，試驗環境通常與日常的臨床環境相差較大，且需要花費大量經費專門用於試驗。後者的主要優點是，試驗樣本量大，試驗條件和環境源於日常的臨床實踐，其試驗結果適用性較廣（High external validity），專門用於試驗的費用不高；而缺點則是，試驗條件不嚴格，試驗設計比較簡單，試驗結果容易產生偏倚，可以說，從這兩種類型的研究中獲得的結果都將在未來的健康醫療領域發揮重要的、不可相互替代的作用（圖1）。

「真實世界證據」概念的提出揭示了這樣一個問題：在臨床實踐中產生的大量信息過去常常被人們忽略或輕視。因此，人們今後必須重視從臨床實踐中獲取信息、利用信息。正如FDA所強調的那樣，「我們鼓勵醫藥器械的研究者、製造商、醫生、醫院和其他利益相關者要超過目前的常規做法，從日常的臨床實踐中獲取更多的信息」[5]。

真實世界證據與精確醫學

真實世界研究模式在幾十年前就已經出現，但為什麼今天人們突然開始強調起真實世界證據？這是因為今天的世界已經進入了一個全新的健康醫學時代，正在邁向精確醫學（Precision Medicine）。我們可以從生物醫學大數據、系統生物學和個體化醫學等三個方面來看真實世界證據是如何參與到精確醫療的發展進程。

可以看到，真實世界證據的關鍵特徵是充分利用健康醫學大數據，包括電子健康檔案、醫療保險信息、藥品與疾病的登記單、個人保健活動信息、前瞻型觀察性研究或註冊型研究、回顧性資料庫分析、病例報告、健康管理報告，乃至社交媒體。這種大數據的特徵是早期的真實世界研究不具有的。美國一家健康政策研究所在其關於真實世界證據的報告中用這樣一句話作為開始：「從眾多患者數據來源匯聚產生的真實世界證據將推動一個醫療保健改革的新時代到來」[6]。

真實世界證據的這個特徵與當前倡導的精確醫學非常吻合。美國政府不久前啟動的「精確醫學先導專項」（PrecisionMedicine Initiative, PMI）的主要任務就是，採集100萬美國志願者的生物醫學大數據，包括電子健康檔案、健康保險信息、健康問卷調查表、可穿戴設備健康信息採集和生物學數據等5大類型[7]。與真實世界證據的關注範圍相比，目前的精確醫學先導專項收集數據的範圍更大，還要提取個體的生物學數據，包括基因組、蛋白質組、代謝組等各種生物分子組學數據，以及腸道菌群等表型數據[7]。筆者相信，隨著組學技術的普及和檢測費用的降低，生物學數據很快將成為患者乃至正常人的基本健康信息的一個重要組成部分，自然也將會成為真實世界證據不可忽略的數據來源。

需要注意的是，「真實世界證據不僅僅是大數據，而且是多種數據來源的整合」[8]，即真實世界證據是通過彙集和分析真實世界數據而獲得的。真實世界證據的這種數據整合特徵也正是精確醫學所倡導的。精確醫學的核心任務就是，「要建立這樣一種醫學模式：將個體的臨床信息和分子特徵用來構建一個巨大的『疾病知識網路』，並通過這種知識網路來支持精確診斷和個體化治療」[8]。也就是說，精確醫學建立在對個體的基因組和蛋白質組等各種分子數據與臨床信息、社會行為和環境等不同維度的數據的整合之上。

真實世界證據的多種數據整合特徵正是體現了生命科學領域新興交叉學科「系統生物學」（Systems Biology）的基本理念：生物體是一個複雜系統，並且與環境有著複雜的相互作用，不能只考慮一個局部，一類分子，甚至不能僅考慮一個層次，需要從多層次和多因素相互作用的全局性角度，才能夠完整地認識和揭示生命的複雜生理和病理活動[9]。真實的臨床實踐是處於難以控制的多因素相互作用的複雜世界，而傳統臨床試驗則是在嚴格受控的單純研究場景下進行。由於臨床試驗的任務就是要將與試驗無關的變數進行排除，從而能夠通過預先設定的一個主要評價指標來驗證藥物的療效，因此這類試驗很少獲得關於伴隨疾病或伴隨治療的相關信息。真實世界證據突破了臨床試驗的簡單化局限，為從複雜系統的角度研究患者和藥物提供了全新的研究手段。還需要強調一點，由於真實世界證據的數據取自真實的臨床實踐場景，因此這些沒有或者極少人為干擾的數據更能夠實時地、真實地反映生物個體與現實環境之間的相互作用。

作為藥物研發「金標準」的隨機對照試驗，目的之一就是通過一系列入選與排除標準選取高度均一化（Homogeneous）的受試人群。雖然這種人為選擇策略能夠獲得在特定條件下可靠的藥效評價，並為循證醫學提供堅實的科學證據，但是這種試驗脫離了真實的臨床治療場景，致使許多藥物上市以後在臨床實踐中並沒有預期的那麼好。在真實的臨床實踐場景中，患者群體即使是屬於同一個病種，個體與個體之間實際上有著很大的差異，這使得治療效果往往因人而異。顯然，這種患者群體的高度異質性（Heterogeneous）造成了治療的模糊性和隨機性。據2015年的一個統計，「排在美國藥物銷售收入前十名的藥物的有效率，好的葯是4個人中1個有效，差的則是25個人中1個有效」[10]。正是這種醫療領域廣泛存在的非精確性，導致了當前以個體化治療和保健為目標的精確醫學的興起。

真實世界證據源於豐富多樣的現實臨床實踐，沒有刻意地挑選受試者和進行過多的人為干預。因此，這種類型的數據能夠反映具有廣泛異質性患者群體的真實治療情況，有助於發現對藥物響應好和安全性高的患者，從而能夠用於指導個體化治療。從這一點就可以明白，為什麼要用真實世界證據來評估藥物的治療有效性和安全性；並且現在把這類證據定為評審藥物擴大適應症和醫療器械的補充證據[1，3]。FDA官員認為，真實世界證據在一定條件下可以用於推進精確醫學的進程，「在這種情況下，真實世界證據將成為加快利用那些用來確認藥效和價值的數據的關鍵因子；因為這類藥品要在藥效還存在很大不確定性的情況下獲得必要的批准」[2]。

從真實世界證據引出了一個個體化醫學的重要特徵：個體的真實性或者自然狀態。也就是說，當我們在考慮一個個體時，不僅要考慮如何完整地收集這個特定個體自身的有關數據，而且要讓該個體始終處於非人為干預的真實環境，從而保證收集到的數據能夠反映出個體的真實狀態。目前流行的精確醫學對這個特徵並沒有涉及或沒有重視。顯然，如果把真實世界證據的理念引入到精確醫學的實踐中，精確醫學的個體化內容將更為全面，個體化醫學的水平將得到明顯的提高。

結束語

真實世界證據作為一個剛剛提出的新概念，還存在一些有爭議的內容，其相關的技術方法也還需要完善，目前也只是作為藥品和醫療器械的審批決策的補充證據。但是，真實世界證據對未來健康醫療的推動作用不可低估。筆者認為，真實世界證據不僅會在新葯的研發模式和審批制度的改變上發揮出越來越大的作用，而且在精確醫學的進一步發展和完善過程中也會發揮重要的作用。《21世紀治療法案》雖然在第3022條款中專門規定了真實世界證據的兩個具體用途，但又特別寫了這樣一段文字：「在本條款中沒有任何內容限制該部門負責人將真實世界證據用於該條款沒有涉及的其它目的」[1]。這句話意味著，真實世界證據擁有著尚未開發的巨大潛力，我們需要花大力氣去深入了解並且給予充分的開發。

參考文獻

[1] U.S. House Energy and CommerceCommittee. Text of House amendment to the senate amendmentto H.R. 34, Educationand research act of 2015. (2016-12-25).http://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34enr.pdf

[2] Sherman R. E. et al. Real-worldevidence— what is it and what can it tell us? N Engl J Med, 2016, 375:2293-2297.

[3] Academyof Medical Sciences andAssociation of the British Pharmaceutical Industry.Real world evidence.2016http://www.acmedsci.ac.uk/policy/policy-projects/real-world-data/

[4] 佚名. 真實世界研究的特點. 醫藥經濟報（2016-07-29）

[5] Foodand Drug Administration. Use ofreal-world evidence to support regulatorydecision-making for medical devices:draft guidance for industry and Food and Drug Administration staff. (2016-7-27)http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM513027.pdf.

[6] Networkfor Excellence in HealthInnovation. Real world evidence: a new era for health careinnovation. (2015)http://www.nehi.net/writable/publication_files/file/rwe_issue_brief_final.pdf.

[7] PrecisionMedicine Initiative (PMI)Working Group. ThePrecision medicine initiative cohort program – building aresearch foundationfor 21st century medicine. （2015-09-17）https://www.nih.gov/sites/default/files/research-training/initiatives/pmi/pmi-working-group-report-20150917-2.pdf

[8] National Research Council.Towardprecision medicine: building a knowledge network for biomedical researchand anew taxonomy of disease. (2011) http://www.nap.edu/catalog/13284/

[9] 吳家睿.精確醫學的主要特徵.醫學與哲學.2016,37(8A):1-7.

[10] Schork N. J. Time forone-persontrials. Nature, 2015, 520:609–611.

註：本文原載於《醫學與哲學》雜誌2017年第5A期，略有修改。原文標題為「醫學領域的新生事物：真實世界證據」。

製版編輯：葉水送

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