mRNA治療領域獨角獸公司發布里程碑臨床結果，人體製藥工廠的大門即將敞開

終於來了！

本次人體試驗的藥物是針對禽流感病毒H10N8的感染性疾病疫苗mRNA-1440，研究結果表明mRNA-1440在人體內誘導了高水平的免疫原性，並且是安全的，耐受性良好的。

此外，這也是它們首次展示了mRNA疫苗能在人體中引起強大的預防性免疫力的能力。該出版物還包括臨床前數據，顯示mRNA-1440和Moderna針對禽類H7N9流感的mRNA疫苗mRNA-1851，在小鼠，雪貂和非人靈長類動物中都產生了強大的保護性免疫力，表明Moderna的mRNA技術平台可以跨越物種從小動物到大型動物到人類。

Moderna

早在今年2月份，Moderna還在《Nature》和《Cell》上發表了兩篇研究論文，顯示Moderna生產的編碼zika病毒蛋白質的人工合成的信使RNA疫苗成功的保護95%小鼠免受zika病毒感染（2，3）。

這些研究對於飽受質疑的獨角獸Moderna而言，具有里程碑意義。在這個充滿殺機的領域裡，Moderna終於邁出了堅實的一步。

成立於2011年的Moderna一直是生物技術領域的傳奇公司。早在2013年，僅有25名員工的Moderna就與英國製藥巨頭阿斯利康簽署了2.4億美元的合作夥伴關係（4）。這是有史以來製藥公司在沒有進行人體實驗藥物上花費最多的一次。然而，Moderna的成立註定不平凡。2015年1月份Moderna繼續獲得4.5億美元的融資，打破了私人生物技術公司的融資記錄（5），2016年Moderna又打破了自己之前的記錄，獲得高達6億美元的融資（6），此時Moderna的市值已經達到了近50億美元。

阿斯利康

一個僅成立5年的公司，為了保密，沒有公布任何重大進展數據，卻獲得了大量的融資，成為生物技術領域的獨角獸。Moderna能取得如此巨大的成功，除了Moderna首席執行官Stéphane Bancel出色的個人能力之外，更重要的是Moderna所掌握的mRNA技術具有相當可觀的前景。

mRNA是人體內一種負責遺傳信息傳遞的物質，與人體蛋白質的合成息息相關，對遺傳信息的表達有著不可替代的作用。由於mRNA理論上可以合成任何蛋白質，也就是說我們可以利用人工合成的mRNA讓人體產生各種我們想要的蛋白質，因此mRNA藥物具有廣闊的治療前景。正如Moderna的總裁Stephen Hoge博士所說:「如果你可以掌握mRNA的規則，那麼你就可以控制整個的生命的王國，調整mRNA翻譯對抗疾病實際上並不是高危生物學，我們只是在幫助自己的基因作出理性的選擇（7）。」

基於mRNA的獨特功能，一直以來，生物科學研究人員都希望通過人工合成的mRNA來為人類治療某些疾病。人們通過體外轉錄合成的mRNA可以被改造，使之與天然mRNA結構相似，進而被翻譯產生蛋白質。但是人工合成的mRNA有幾個缺陷，一是不夠穩定，二是能引起機體免疫反應，當做外源異物被清除掉，三是翻譯的效率較低。隨著近些年這些問題被一一解決，mRNA作為一個傳遞遺傳信息的頗具潛力的新葯逐漸成為製藥領域關注的焦點。

遺傳信息的傳遞

核酸作為藥物的構想最早出現在20多年前，當時Wolff等人證明將體外轉錄的mRNA或人工合成的質粒DNA注射進入小鼠的骨骼肌內可以在肌肉細胞內產生相應編碼的蛋白質（8）。但在當時由於mRNA不夠穩定，因此人們把注意力主要集中在質粒DNA以及病毒DNA上。但是後來由於DNA作為藥物需要進入細胞核內起作用，而且需要病毒載體的幫助因此容易引起插入突變。而體外轉錄的mRNA只需進入細胞質內就可以進行翻譯，產生作用並且一段時間後就會被降解,較DNA更為安全（9）。

因此mRNA自從1961年被發現開始，就一直成為多種疾病的研究基礎和應用主題。到了上個世紀90年代，開始用體外合成的mRNA進行了對多種疾病臨床前治療研究，包括蛋白質替換治療或者通過疫苗的形式來治療癌症以及多種感染疾病（9）。

在2005年的時候，生物化學家Katalin Karikó發現通過改變組成mRNA的四種鹼基中的一種尿嘧啶的結構時，可以使mRNA躲避機體的免疫反應，並在老鼠體內穩定產生蛋白質(10)。於是她成立了一家公司，希望把這一發現轉化為藥物，並且獲得了政府的100萬美元的支持來進行動物實驗，但是當資金用完的時候，還沒能達到臨床研究的程度，並且找不到投資，而且研究人員和賓夕法尼亞大學對其知識產權許可也產生分歧，因此最終只能賣掉了相關的知識產權許可證（7）。

但是當幹細胞生物學家Derrick Rossi和他的團隊成功的用含假的尿嘧啶的mRNA來誘導成熟細胞轉化為幹細胞時，他找到了投資者。MIT的企業家Robert Langer以及風投公司Flagship Pioneering的CEO Noubar Afeyan從中看到了一整套的新的藥物體系。之後就成立了Moderna 公司。

風險投資人Noubar Afeyan

然而由於Katalin Karikó最後加入了BioNTech，因此Karikó和Weissman的專利對Moderna構成了挑戰。為了避免陷入專利糾紛，Moderna在成立之初就利用大量資金讓生物化學家Jason Schrum團隊來進行可專利化的核苷修飾，起初公司為了保密沒有公開進行實驗，Moderna的團隊篩選了各種修飾的核苷組裝的mRNA，使其比假尿嘧啶更穩定，更小的引起免疫反應。事實上不僅Moderna對自己的mRNA修飾專利保密，各大生物製劑公司如Silence Therapeutics都在進行核苷酸的修飾的專利化，因為核苷酸的修飾讓mRNA穩定，這是mRNA起作用的前提，CureVac則通過尋找最佳mRNA序列來是其穩定（7）。

事實證明，維持mRNA穩定性很重要。Moderna因此在一個不合時宜的情況下捕捉到了一些的投資者，這些投資者在投資RNA干擾療法時遇到一個問題，就是沒有辦法使RNA保持穩定，從而導致這些實驗都失敗了。因此當Moderna首席執行官StéphaneBancel找到他們並展現了Moderna的修飾後穩定的mRNA時，Moderna便獲得了大量的投資。

目前各大mRNA公司紛紛開展了臨床前以及臨床實驗。CureVac是一家德國公司，於2000年從蒂賓根大學分離出來，通過選擇最佳序列分子而不是通過修飾其核苷，目前已在前列腺癌患者中開展了二期臨床。BioNTech在黑色素瘤患者中開展了一期臨床評估了基於mRNA納米顆粒免疫治療平台開發的第一個全身mRNA疫苗的安全性和耐受性以及誘導抗原特異性免疫應答的效力。。

開展臨床實驗規模最大的目前要數Moderna。Moderna在募集充足的資金之後便與外部合作夥伴開始了50多個藥物研發項目，並成立了三家附屬公司：Onkaido，Valera和Elpidera。開始大規模的在腫瘤，傳染病，罕見病，心血管疾病領域展開臨床研究。

總而言之，作為一個新型的製藥領域，mRNA具有相當可觀的前景，並且競爭也相當激烈，目前除了Moderna之外，CureVac，BioNTech，Arcturus等目前吸引了眾多投資的專mRNA生物技術公司都在積極開展臨床研究。雖然各大mRNA公司目前並沒有公布太多的臨床數據，但是一旦mRNA在人體實驗中取得突破，那麼mRNA必將會轟動整個製藥領域，為多種罕見病，感染性疾病以及癌症患者帶來新的治療希望。

參考資料：

1.Bahl K, Senn J J, Yuzhakov O, et al. Preclinical and Clinical Demonstration of Immunogenicity by mRNA Vaccines against H10N8 and H7N9 Influenza Viruses[J]. Molecular Therapy, 2017.

2.Richner J M, Himansu S, Dowd K A, et al. Modified mRNA vaccines protect against Zika virus infection[J]. Cell, 2017, 168(6): 1114-1125. e10.

3.Pardi N, Hogan M J, Pelc R S, et al. Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination[J]. Nature, 2017, 543(7644): 248-251.

4.https://www.statnews.com/2016/09/13/moderna-therapeutics-biotech-mrna/

5.http://www.xconomy.com/boston/2015/01/05/with-massive-venture-round-moderna-has-450m-reasons-to-stay-private/?single_page=true

6.http://www.xconomy.com/boston/2016/08/29/filing-moderna-blowing-past-record-450m-round-with-new-600m-raise/#

7.http://www.sciencemag.org/news/2017/02/mysterious-2-billion-biotech-revealing-secrets-behind-its-new-drugs-and-vaccines

8.Wolff J A, Malone R W, Williams P, et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo[J]. Science, 1990, 247(4949): 1465-1469.

9.Sahin U, Karikó K, Türeci ?. mRNA-based therapeutics—developing a new class of drugs[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(10): 759-780.

10.Karikó K, Buckstein M, Ni H, et al. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA[J]. Immunity, 2005, 23(2): 165-175.

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