專訪仇子龍：讓猴子幫我們探索自閉症

2016年1月26日，中科院上海生命科學研究院神經科學研究所仇子龍研究組與該研究所蘇州非人靈長類研究平台孫強團隊在Nature雜誌發表論文（Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2），報道了他們成功首次構建攜帶人類自閉症基因MeCP2倍增突變的轉基因猴。這項研究成果一經發表就在國內外學界引起了廣泛關注，為深入研究自閉症的病理與探索可能的治療干預方法提供了重要基礎。近日，仇子龍教授在冷泉港亞洲舉辦的弗朗西斯?克里克系列年會-轉化中的神經科學：問題與實驗學術會議中再次和大家分享了這一研究成果。生物探索非常有幸在會議期間對仇教授進行了採訪。

生物探索：目前國內自閉症的發病情況和治療現狀如何？

仇子龍：自閉症是一種很複雜的兒童發育疾病，我國對自閉症的重視大概始於十幾年前。目前國內自閉症醫學診斷的指標已經跟國際上使用的標準十分接近。但是我國自閉症發病率還沒有一個準確的估計。因為自閉症的診斷比較困難，主要依賴於主觀的量表打分，因此疾病診斷可能會受到醫生經驗等因素的影響。治療方面，不僅是中國，國外目前也很難進行藥物干預，只能進行行為上的康復干預，所以自閉症治療狀況不容樂觀。

生物探索：我們知道公眾對一些精神疾病，比如抑鬱症往往缺乏科學的認知，公眾對自閉症的了解如何？

仇子龍：我認為自閉症也和其他精神疾病有類似的情況，美國公眾對自閉症的正確認知也經歷了漫長的幾十年的時間，起初大眾覺得這不像是一種疾病，甚至懷疑是父母教養或疫苗注射的問題。中國吸取了這些經驗，因此少走了很多彎路。目前大眾對自閉症基本能夠有一個科學的認識，不會再被一些錯誤的觀念影響。

生物探索：自閉症目前的研究進展如何？

仇子龍：現在對自閉症的研究還是遵循著從尋找基因到研究機制的過程，然後科學家和醫生再一起探討疾病干預方法。事實上，對於腦疾病的干預始終是一個非常困難的領域，包括老年痴呆症、帕金森病，其實都還沒有很有效的干預方法，自閉症也屬於其中一種，這一直是全世界科學界和醫學界工作努力的方向。

過表達MeCP2的自閉症猴

生物探索：目前一些神經科學的研究大多還是使用嚙齒類動物模型，您為何用猴做自閉症模型？

仇子龍：主要有兩個原因，一方面自閉症屬於一種腦疾病，我們人類大腦是非常複雜的，所以用儘可能接近人腦的動物來模擬是非常重要的。國際上對於老年痴呆症和帕金森等神經疾病研究已經走了很多了彎路，就是多用小鼠來做模型，結果最後發現在小鼠中有效的藥物到人類中可能未必有用。因此，大腦這樣一個複雜的器官需要利用更接近於人類的動物模型來研究機制和治療方法才可能有意義。另一方面也是因為我國盛產獼猴，能夠為研究迅速地提供大量的實驗材料，所以我們進行非人靈長動物研究有天然的優勢。

生物探索：和嚙齒類動物相比，猴自閉症模型構建過程中遇到有哪些困難？自閉症猴的行為學指標如何設定？

仇子龍：嚙齒類的科學研究歷史已經長達上百年了，所以嚙齒類的各種行為學實驗都有國際公認的標準。但對猴類的研究歷史較短，尤其是精神疾病的模型，比如說如何判斷猴子是否存在抑鬱症或自閉症，這些目前國際上還沒有很好的公認的標準。所以我們必須通過多種方法來反覆研究這個疾病是否在猴模型中得到了忠實體現。因此我們需要自己摸索一套行為學實驗方法，這是整個工作的難點之一。對於行為學實驗，因為猴子和人類非常相似，所以基本通過參考人類自閉症病患中的核心的癥狀，比如重複刻板的行為，社交溝通的缺陷是不是會在我們的轉基因猴中得到體現，為此我們做了長達數年的工作，最後發現核心癥狀在轉基因猴中也存在，所以才能夠令人信服地認為這是一個自閉症的模型。

生物探索：與自閉症相關的基因很多，為什麼選擇MeCP2？MeCP2缺失的瑞特綜合征與MeCP2倍增的自閉症有何異同？

仇子龍：我們同時也在跟上海的各大醫院合作來尋找新的基因。選擇MeCP2是因為我們發現它是一個非常強的自閉症相關基因，自閉症相關的基因多達上百種，選擇哪個是很重要的問題，我們發現MeCP2這個基因非常重要，只要男孩攜帶MeCP2倍增突變，基本上百分之百就會出現自閉症，所以我們決定從MeCP2入手。

MeCP2基因的缺失導致的人類疾病是另外一種瑞特綜合征，瑞特綜合征通常發生在女孩中，這些女孩會有嚴重的癲癇和運動運動的障礙，也無法走路、說話，這是一種嚴重的神經發育疾病，早期它被歸為自閉症譜系障礙，後來因為找到明確的致病基因，和典型的自閉症也不一樣，於是被劃為單獨的一種疾病，這兩種疾病是不完全一樣的，但是它們都屬於大腦發育障礙，有許多共性可循。

MeCP2缺失導致瑞特綜合征，過表達導致自閉症

生物探索：自閉症猴模型構建之後，你們又做了哪些工作？

仇子龍：我們在和中科院神經所中做腦成像的老師進行合作，他們在對猴進行仔細的核磁共振成像研究以及腦電圖的研究等等，就是把人類病患中使用的工具在猴子身上進行完整的測試，這是他們正在進行的工作，我們很期待他們未來能有很好的工作發表出來。

生物探索：目前是否找到了一些自閉症相關的分子通路？從分子層面到行為學層面如何銜接？

仇子龍：我們在小鼠身上就通過分子生物學實驗找到了一系列與MeCP2有關的信號通路，這部分始終是我們工作的一個重要的方向，但是分子通路與疾病和行為的關係也是我們需要關注的重點。我認為從分子層面是不能直接過渡到行為學層面的，必須先從分子層面過到細胞水平，然後到神經環路的水平，最後才能到行為學的水平，這是一個層層遞進的關係，所以從分子層面到行為學層面之間存在很大的鴻溝，還必須通過很細緻的不同層次的研究才能夠找到行為上的變化。

生物探索：我們知道國外動物福利相對嚴苛，國內這方面的意識也越來越強，動物福利有沒有可能影響接下來的研究進行？

仇子龍：我認為動物福利存在一個東西方差異的問題，事實上西方國家從來沒有禁止過用猴類做科學實驗。之所以國外用猴類做實驗越來越難，是因為他們存在很多極端的動物保護主義群體，這些極端的動物保護群體可能會到實驗室干擾實驗進行。美國科學家們對此也十分無奈，但他們本身還是非常希望利用高等靈長類來做科學實驗。6月底，我還在冷泉港亞洲參與組織一個靈長類科學研究的會議，我們將和多國科學家一起探討利用靈長類動物進行科學研究的方法。

生物探索：隨著一些新技術的發展，比如基因編輯，機器學習，會給自閉症的治療及研究帶來怎樣的變革？

仇子龍：我覺得這些新技術都是非常重要的，比如說機器學習，人工智慧甚至虛擬現實。據我所知，國內外有一些科學家已經利用虛擬現實給自閉症兒童創造一個環境，讓他在虛擬環境中參與社交活動。我認為這些新技術在未來幾年會有很大的應用前景，幫助自閉症兒童更好地康復。

但是基因編輯在短期內用於人類疾病的治療還是需要仔細探討的。雖然基因出現問題導致疾病很糟糕，但如果改變基因的過程中造成了其他問題那就更糟糕了，所以不僅是自閉症，任何的疾病如果想用基因編輯的方法來治療，都需要經過仔細的探討安全性、可行性、實用性等等。

生物探索：據我們了解，您非常熱心於公眾科普，您認為科學家在科普中扮演著一個怎樣的角色？科普工作對科學家的價值和意義是什麼？

仇子龍：科普雖然並不是科學家的本業，但我的工作恰好與疾病有關，其實一開始也是被迫接觸到到了很多疾病相關的社會團體，有些家長會主動問詢。後來我發現科學家還是可以在科普中扮演非常重要的角色，因為我能夠從專業人士的角度來做出解答，從而避免很多誤解。否則大眾對自閉症的認知可能確實存在一些當初美國走過的彎路，比如認為自閉症是家庭教育的問題等等，所以我們反覆向大眾呼籲自閉症是基因導致的。

一方面是普及普及科學知識，另一方面方面其實對我個人的工作也是很大的促進，因為我們也希望越來越多的中國的自閉症家庭能夠參與基因檢測。我們國內就有很多自閉症患者，但是基於全基因組和外顯子方面的遺傳工作還非常非常少，可以說是基本沒有，這個是一個非常尷尬的現狀。我們認識的很多中南大學的同事會做一些自閉症的臨床研究，但是患者樣本還太少，還需要更多的患者來參與，這就必然需要家長的支持，要理解我們的工作。所以我也很高興一方面進行自閉症的科學普及，一方面也希望越來越多的家長加入到我們科研工作中。

冷泉港亞洲

冷泉港亞洲沿襲美國冷泉港實驗室的傳統，為來自亞洲乃至全球的科學家及學生們，提供近距離分享最新科研進展的獨特平台。在冷泉港亞洲，與會者不論地位、年齡、國籍、性別、種族，都將於會議全程得到平等自由的交流機會。冷泉港亞洲會議的最大特色，就是大部分在會議上發表的演講，選擇自全體與會者公開提交的摘要中（年會除外），報告涵蓋了大量未發表的最新科研進展。

通常，冷泉港亞洲會為每次會議指定一個小型國際組委會（3－5名來自不同國家或地區的卓越學者），來負責會議的組織和安排。該組委會在議題設立、各分會(session)設定及報告人和海報(Poster)篩選等相關範疇，享有完全的學術自主權。與會者在冷泉港亞洲官方網站www.csh-asia.org提交註冊信息後，會立即收到包含有摘要提交鏈接的確認郵件。所有在線提交的摘要，將於截止日期後一周內寄送給會議組委會，由他們根據摘要質量及與會議議題契合度，篩選出進行口頭演講及海報展示的優秀作品。被選定摘要及狀態會在會議開始前3-4周於官網公布。組委會將根據選出的摘要，設定會議討論議程及分議題，與會者在抵達會場後方可由摘要集獲知會議詳細日程及每一報告的具體安排。

冷泉港亞洲會議一般歷時3-5天，由高密度的演講分會、海報展示分會及各類社交活動組成。每一位演講者的報告時間約為15-20分鐘，台下聽眾將有5分鐘的時間與演講者進行交流問答。海報展示分會一般安排在下午，每一位作者都將有機會，就自己的研究成果及感興趣的話題，與來自世界各地的學者們進行充分探討。除常規的演講與海報展示分會外，冷泉港亞洲還將組織一系列雞尾酒會、晚宴、舞會，或音樂會。輕鬆自如的氛圍，消除了一切來自背景的隔閡，與會者之間的距離被無限拉近，靈感與火花不斷湧現及碰撞著。冷泉港亞洲會議不止於演講形式的各種互動，將使每一位與會者收益頗豐。信息傳遞不再是傳統的單向，獨特的會議模式使得科學探討的溝通渠道多元而暢通。冷泉港亞洲會議不僅能夠給與會者們提供一個前沿的國際交流平台，也將毫無疑問的促進與會者的成長並拓寬科學眼界，為亞洲地區學術文化的良性發展起到一定的催化作用。