新研究為改進糖尿病藥物鋪平道路

2型糖尿病是一種多產的兇手，陡峭的上升。據世界衛生組織介紹，這一病情的發病率從1980年的1.08億例增加到今天的4億多人。這種複雜的疾病發生在身體微量調節葡萄糖（關鍵代謝物）被破壞時，引起血糖升高。隨著時間的推移，這種情況可能會損害心臟，血管，眼睛，腎臟和神經。

在一項新的研究中，劉偉和他的生物設計研究所的同事們加入了由中國科學院上海藥物研究所（SIMM）主編的吳毅博士領導的國際研究小組，探討了葡萄糖調控的中心成分。他們的研究結果揭示了胰高血糖素受體的結構，這是糖尿病藥物開發的非常有希望的靶標。

「這篇文章最大的亮點是我們現在有一個B類GPCR的全長結構，」劉說，指的是能夠與信號分子結合并影響血糖調節的專門的細胞表面受體。

除ASU之外，SIMM的科學家還與中國的幾個團體（上海科技大學，鄭州大學和復旦大學），美國（南加州大學，斯克里普斯研究所和GPCR聯盟），荷蘭（Vrije）阿姆斯特丹大學）和丹麥（Novo Nordisk）提供了與調節劑（NNC0640）和抗原結合抗體片段（mAb1）複合的全長人胰高血糖素受體（GCGR）的詳細分子圖譜。

該研究出現在「自然」雜誌的高級在線版本中。

多功能組件

GPCR（用於G蛋白偶聯受體）是裝飾細胞表面的特殊受體。它們像電子郵件收件箱那樣用於重要的信息，其以形成影響細胞行為和調節的結合分子或配體的形式到達外膜。

受體 - 配體結合改變受體的構象，並向細胞的內部發送信息，引導細胞功能。製藥公司希望開發能夠更準確和更有效地與細胞受體結合的新藥物，包括能夠阻止或減少葡萄糖過量產生的糖尿病藥物。

在研究中檢查的胰高血糖素受體（或「GCGR」）的詳細結構使用X射線晶體學技術解決。這裡，結晶的蛋白質被X射線撞擊，其形成可以重新組裝成樣品的非常詳細的圖片的衍射圖案。這種信息對於開發有效藥物至關重要，其必須與其複雜的靶細胞受體具有很大的特異性結合。

特定配體與胰高血糖素受體的結合觸發了禁食期間從肝臟釋放葡萄糖，使得該受體成為維持體內正常葡萄糖水平的關鍵成分。

B類GPCRs對於許多生理過程至關重要，並且作為許多人類疾病如2型糖尿病，代謝綜合征，骨質疏鬆症，偏頭痛，抑鬱和焦慮症的重要藥物靶標。據團隊領導和SIMM教授Dr. Beili Wu介紹，「GCGR結構以高解析度提供了全長B類GPCR的清晰圖像，並幫助我們了解不同領域在分子水平上如何調節受體功能。」

GCGR受體由三個關鍵組成部分組成：突出於細胞表面以上的胞外結構域（ECD），跨膜結構域（TCD），其錨定於細胞膜本身和稱為莖的區域。

新研究的結果是重要的，因為受體的所有三個部分對於其與其靶分子適當結合的能力是必需的。「以前，我們已經解決了該GPCR的結構，但是我們截短了整個細胞外結構域配體結合的關鍵部分「，劉說。此外，儘管莖區域僅包含12個氨基酸，但對於GCGR受體的活化和去激活是至關重要的。

兩種激素的故事

進行性糖尿病可能導致嚴重的健康併發症，包括心臟病，失明，腎衰竭和下肢截肢。目前是美國第七大死因。

血糖水平的適當調節依賴於兩種主要的激素。當血糖升高到正常閾值以上時，胰島素由胰島細胞產生，用於保持血糖。

但如果血糖危險地降低，身體會發生更大的風險。事實上，低血糖可能是致命的，因為葡萄糖是最重要的腦代謝物，對生存至關重要。在低血糖條件下，胰腺α細胞產生稱為胰高血糖素的另一種激素。胰高血糖素作為主要的反調節激素，反抗胰島素的作用，並在禁食期間切換肝臟中的葡萄糖產生。胰高血糖素通過激活GCGR受體影響靶組織。

在2型糖尿病中，胰島素產生受損，導致血糖升高。因此，補充胰島素是大多數疾病患者的首選療法。但是糖尿病也通過GCGR受體的調節作用影響胰高血糖素的產生，導致葡萄糖的過量產生。胰島素缺乏和葡萄糖過剩的組合是II型糖尿病的典型癥狀，並呼籲採取多管齊下的方法來解決該疾病。

長期以來，人們早已提出使用能夠與GCGR受體結合并將其切斷的藥物的想法，並且在大鼠中的實驗表明該方法是可行的。然而，為了在人類中執行相同的程序，還需要更多的工作。現在，隨著受體的完整結構，製藥公司準備開發更有效的藥物，專門針對葡萄糖生產，同時避免不良副作用。

更好的受體

在新研究中研究的胰高血糖素受體只是GPCR表面細胞受體超家族的一個成員。 GPCR是真核生物中最大和最多樣化的膜受體組（含有細胞核的細胞，包括人細胞）。可以通過GPCR檢測到的信號包括光，肽，脂質，糖和蛋白質。

GPCR在人體中的功能廣泛，在現代醫學中的作用是巨大的。研究人員估計，所有上市藥物的三分之一到一半之間是通過與GPCRs結合而起作用的，而整個人類基因組的約4％用於編碼這些結構。

雖然GPCRs結合了令人眼花繚亂的多種信號分子，但它們共享一種在進化過程中保守的共同結構。動物，植物，真菌和原生動物都依靠GPCR從其環境中接收信息。 GPCR的激活涉及感覺，生長，激素反應和無數其他重要功能。

該團隊使用抗體來穩定受體ECD區域，將受體鎖定在特定構象中，其中ECD，TMD和莖區域保持在特定取向。基於模型研究，通過X射線晶體學暴露的所得全長結構與受體形狀的早期預測顯著不同。

「現在，我們知道ECD如何與配體相互作用，所以可以有更多的定向開發藥物，」Liu說。除了劉先生在GPCR領域的專業知識外，他和他的ASU同事也提供了樣本準備，數據收集和分析。

目前，許多大型製藥公司（包括提供本研究中使用的實驗性結合化合物的Novo Nordisk）正在積極推行基於精細GPCR結構的新型糖尿病治療方法。（楓丹白露 205353）

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