哥大Leighton組JACS：9步高效全合成Zincophorin甲酯

????

在許多情況下，化學合成是大量獲得天然產物及其類似物的唯一途徑。這種時候，對合成效率的追求就不再是抽象的概念，而是不可迴避的奮鬥目標。單純的步數計量（最長線性步驟，longest linear sequence，LLS）已不足以作為衡量合成效率的唯一標準，應該把步驟經濟性和產率綜合在一起考慮，可以概括為「實用性」。

非芳香族聚酮類天然產物（Nonaromatic polyketide natural products）在大半個世紀以來對現代不對稱合成的發展起到了重要的推進作用，Zincophorin及其甲酯便是代表性的例子。Zincophorin及其甲酯自從30年前被Danishefsky教授成功合成以來便成為明星分子，許多課題組都報道了相關的方法學研究及片段合成，代表性的工作包括哥倫比亞大學James L. Leighton課題組2011年的21步全合成合成（J. Am. Chem. Soc.,2011,133, 7308），以及德州大學奧斯汀分校Michael J. Krische課題組2015年的13步全合成合成（J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 8900）等等（圖1）。雖然Leighton的步驟比Krische的長，但產率卻更高（4.3%vs. 1.4%），毋庸置疑，這兩條合成路線都是高效的。為了追求更簡潔高效的合成路線，Leighton課題組近期報道了9步合成Zincophorin甲酯，總產率達到10%。這一成果發表在JACS上，第一作者為該組博士後陳良安（Liang-An Chen，2014年博士畢業於廈門大學，導師Eric Meggers教授）。

圖1. Zincophorin及其甲酯的結構及全合成概述。圖片來源：JACS

先來比較一下本工作發表之前Leighton課題組和Krische課題組的合成路線（圖2）。Leighton課題組分別用5步和17步合成了兩個片段5和6，然後通過改良的Julia反應將兩個片段偶聯，接著發生三步消除保護基。雖然步數較長，但整體產率較高。而Krische課題組分別用8步和10步合成了片段7和8，但兩個片段的偶聯和後面的官能團轉化產率較低，使得整條路線產率降低。

圖2. 本工作發表前Leighton課題組和Krische課題組的合成路線比較。圖片來源：JACS

Zincophorin甲酯合成的挑戰就在於右側片段中連續反式構型手性中心的構建和四氫吡喃環的構建。Leighton課題組基於前期的研究和對分子結構的解析，又提出了新的合成策略。如圖3所示，從C10和C11處切開，他們希望通過反式的Aldol反應將兩個片段偶聯，而關於反式的Aldol反應Evans課題組曾經有過報道，這也為該合成策略提供了堅實的理論支持（J. Am. Chem. Soc.,1995,117, 9073）。這種匯聚式的合成策略不僅可能減少保護基的使用，也將大大提高合成效率。

圖3. Leighton課題組的新合成策略。圖片來源：JACS

合成路線如圖4所示。首先，按照第一代合成路線中已知的方法，作者從簡單的底物出發，4步以53%的總收率得到化合物12（J. Am. Chem. Soc.,2011,133, 7308），再和烯基硼酸酯發生烯烴交叉複分解反應得到化合物13。另一方面，他們從丙烯醛的縮醛化合物出發，先發生氫甲醯化反應，再發生烯丙基化反應，以良好的產率和選擇性得到化合物15，配體14的使用則很好地控制了C12和C13位的手性中心。對羥基進行甲氧基苄基PMB保護後得到16，OsO4、NaIO4條件下將端烯轉化為醛得到17，硼氫化鈉還原得到18，Appel反應將羥基轉化為溴代產物得到19，產率良好，所有的反應都可能以克級規模製備。13和19發生Suzuki偶聯反應得到化合物20，TMSOTf條件下消除縮醛保護基，以81%的產率得到醛化合物10。

圖4. 化合物10的製備。圖片來源：JACS

從乙基乙烯基酮的縮酮化合物出發，以中等到良好的產率及ee值得到氫甲醯化反應的產物21，發生巴豆基化反應並在2 N鹽酸條件下消除縮酮保護基得到化合物22，手性控制良好，非對映選擇性大於20:1，接著再次發生氫甲醯化反應並原位形成縮醛得到23，乙醯基保護半縮醛羥基得到24，SnCl4條件下和化合物25發生Aldol反應得到26，DMAP、CH3OH條件下消除手性輔基並進行甲酯化，以優秀的產率得到化合物11。這些反應也都能克級規模製備（圖5）。

圖5. 化合物11的製備。圖片來源：JACS

從化合物10和11出發，如圖6所示，在Evans發展的條件下發生Aldol反應實現兩個片段的偶聯，產率53%，但非對映選擇性較低。為此，作者選擇了兩個模板底物30以及32和化合物11進行Aldol反應，但產物31中非對映選擇性為4:1，和Evans報道的結果相近，產物33中的選擇性仍不理想，為1.6:1，作者認為這可能是由於化合物10和32中遠端烯烴的影響，使得反應的選擇性降低。

圖6. 化合物9的製備。圖片來源：JACS

從化合物9出發，作者先嘗試了分步還原酮羰基和消除PMB的途徑，如圖7所示，在兒茶酚硼烷catecholborane的條件下，還原酮羰基，以良好的產率和立體選擇性得到化合物34，但隨後以DDQ消除PMB保護基，卻得到了對甲氧基苯甲醛的縮醛產物和相關副產物。因此，作者嘗試了一鍋法還原酮羰基和消除PMB，從化合物9出發，以78%的產率得到目標產物Zincophorin甲酯。

圖7. Zincophorin甲酯的全合成。圖片來源：JACS

——總結——

Leighton課題組發展了一種簡潔高效的合成策略，從2-乙烯基-1,3-二氧戊環出發，以最長線性步驟9步和10%的總收率實現了複雜天然產物Zincophorin甲酯的全合成。關鍵步驟包括氫甲醯化反應、反式Aldol反應等。這是目前Zincophorin甲酯最短的合成路線，也是總產率最高的合成路線。雖然反應中也存在不足之處，比如反式Aldol反應的選擇性較低等，但仍然具有步驟經濟性，算得上是非芳香聚酮類天然產物的理想全合成，且可操作性強，很多步驟都可能以克級規模大量製備，這對zincophorin類天然產物的生物活性研究及藥學研究都具有重要意義。

Evolution of an Efficient and Scalable Nine-Step (Longest Linear Sequence) Synthesis of Zincophorin Methyl Ester

J. Am. Chem. Soc.,2017,139, 4568-4573, DOI: 10.1021/jacs.7b01590

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！